Обзор сердечных гликозидов (кардиотоников), механизм действия, признаки передозировки препаратами

2.2.1. Сердечные гликозиды

  • Листать назад Оглавление Листать вперед

    Сердечные гликозиды – сложные безазотистые соединения растительного происхождения, обладающие кардиотонической активностью. Они издавна применялись в народной медицине как противоотечные средства. Более 200 лет назад было установлено, что они избирательно влияют на сердце, усиливая его деятельность, нормализуя кровообращение, в силу чего и обеспечивается противоотечный эффект.

    Сердечные гликозиды содержатся во многих растениях: наперстянка, горицвет весенний, ландыш майский, желтушник и др., произрастающих на территории России, а также в строфанте, родиной которого является Африка.

    В структуре сердечных гликозидов можно выделить две части: сахаристую (гликон) и несахаристую (агликон или генин). Агликон в своей структуре содержит стероидное (циклопентапергидрофенантреновое) ядро с пяти- или шестичленным ненасыщенным лактонным кольцом. Кардиотоническое действие сердечных гликозидов обусловлено агликоном. Сахаристая часть влияет на фармакокинетику (степень растворимости сердечных гликозидов, их всасываемость, проникновение через мембрану, способность связываться с белками крови и тканей).

    Фармакокинетические параметры сердечных гликозидов разных растений существенно отличаются. Гликозиды наперстянки за счет липофильности почти полностью всасываются из желудочно-кишечного тракта (на 75-95%), тогда как гликозиды строфанта, обладающие гидрофильностью, всасываются лишь на 2-10% (остальная часть разрушается), что предполагает парентеральный путь их введения. В крови и тканях гликозиды связываются с белками: следует отметить прочную связь гликозидов наперстянки, что в конечном итоге обусловливает длительный латентный период и способность к кумуляции. Так, в первые стуки выделяется всего лишь 7% дозы введенного дигитоксина. Инактивация сердечных гликозидов осуществляется в печени путем энзиматического гидролиза, после чего агликон с желчью может выделяться в просвет кишечника и повторно реабсорбироваться; особенно характерен этот процесс для агликона наперстянки. Большинство гликозидов выделяется через почки и желудочно-кишечный тракт. Скорость экскреции зависит от длительности фиксации в тканях. Прочно фиксируется в тканях, а следовательно, обладает высокой степенью кумуляции – дигитоксин; гликозиды, не образующие прочных комплексов с белками, действующие непродолжительно и мало кумулирующие – строфантин и коргликон. Промежуточное положение занимают дигоксин и целанид.

    Сердечные гликозиды являются основной группой лекарственных препаратов, применяемых для лечения острой и хронической недостаточности сердца, при которой ослабление сократительной способности миокарда приводит к декомпенсации сердечной деятельности. Сердце начинает расходовать больше энергии и кислорода для совершения необходимой работы (снижается КПД), нарушается ионное равновесие, белковый и липидный обмен, ресурсы сердца исчерпываются. Падает ударный объем с последующим нарушением кровообращения, вследствие чего повышается венозное давление, развивается венозный застой, нарастает гипоксия, что способствует учащению сердечных сокращений (тахикардия), замедляется капиллярный кровоток, возникают отеки, уменьшается диурез, появляется цианоз и одышка.

    Фармакодинамические эффекты сердечных гликозидов обусловлены их влиянием на сердечно-сосудистую, нервную системы, почки и другие органы.

    Механизм кардиотонического действия связывают с влиянием сердечных гликозидов на обменные процессы в миокарде. Они взаимодействуют с сульфгидрильными группами транспортной Na + , К + -АТФазы мембраны кардиомиоцитов, снижая активность фермента. Изменяется ионный баланс в миокарде: снижается внутриклеточное содержание ионов калия и повышается концентрация ионов натрия в миофибриллах. Это способствует увеличению содержания в миокарде свободных ионов кальция за счет освобождения их из саркоплазматического ретикулума и повышению обмена ионов натрия с внеклеточными ионами кальция. Увеличение содержания свободных ионов кальция в миофибриллах способствует образованию сократительного белка (актомиозина), необходимого для сердечного сокращения. Сердечные гликозиды нормализуют метаболические процессы и энергетический обмен в сердечной мышце, повышают сопряженность окислительного фосфорилирования. Как результат – значимо усиливается систола.

    Усиление систолы приводит к увеличению ударного объема, из полости сердца в аорту выбрасывается больше крови, повышается артериальное давление, раздражаются прессо- и барорецепторы, рефлекторно возбуждается центр блуждающего нерва и замедляется ритм сердечной деятельности. Важным свойством сердечных гликозидов является их способность к удлинению диастолы – она становится более продолжительной, что создает условия для отдыха и питания миокарда, восстановления энергозатрат.

    Сердечные гликозиды способны тормозить проведение импульсов по проводящей системе сердца, вследствие чего удлиняется интервал между сокращениями предсердий и желудочков. Устраняя рефлекторную тахикардию, возникающую вследствие недостаточного кровообращения (рефлекс Вейнбриджа), сердечные гликозиды также способствуют удлинению диастолы. В больших дозах гликозиды повышают автоматизм сердца, могут вызвать образование гетеротопных очагов возбуждения и аритмии. Сердечные гликозиды нормализуют гемодинамические показатели, характеризующие сердечную недостаточность, при этом устраняются застойные явления: исчезает тахикардия, одышка, уменьшается цианоз, снимаются отеки. увеличивается диурез.

    Некоторые сердечные гликозиды оказывают седативный эффект на ЦНС (гликозиды горицвета, ландыша). Мочегонное действие сердечных гликозидов в основном обусловлено улучшением работы сердца, однако имеет значение и их прямое стимулирующее влияние на функцию почек.

    Основными показаниями к назначению сердечных гликозидов являются острая и хроническая сердечная недостаточность, мерцание и трепетание предсердий, пароксизмальная тахикардия. Абсолютным противопоказанием является интоксикация гликозидами.

    При длительном назначении гликозидов возможна передозировка (учитывая медленное выведение и способность к кумуляции). сопровождаемая следующими симптомами. Со стороны желудочно- кишечного тракта – боль в эпигастрии, тошнота, рвота: кардиальные симптомы – брадикардия, тахиаритмия, нарушение атриовентрикулярной проводимости; боль в сердце; в тяжелых случаях – нарушение функции зрительного анализатора (нарушение цветового зрения – ксантопсия, макропсия, микропсия). Снижается диурез, нарушаются функции нервной системы (возбуждение, галлюцинации и др.). Лечение интоксикации начинают с отмены гликозида. Назначают препараты калия (калия хлорид, панангин, калия оротат), так как гликозиды снижают содержание ионов калия в сердечной мышце. В качестве антагонистов сердечных гликозидов по влиянию на транспортную АТФазу в комплексной терапии используют унитиол и дифенин. Поскольку сердечные гликозиды увеличивают количество ионов кальция в миокарде, можно назначать препараты, связывающие эти ионы: динатриевую соль этилен-диаминтетрауксусной кислоты или цитраты. Для устранения возникающих аритмий применяются лидокаин, дифенин, пропранолол и другие противоаритмические средства.

    Читайте также:
    Обзор препаратов от давления не вызывающих кашель

    В медицинской практике используются различные препараты из растений, содержащих сердечные гликозиды: галеновые, неогаленовые, но наиболее широко – химически чистые гликозиды, для которых отпадает необходимость биологической стандартизации. Сердечные гликозиды, получаемые из разных растений, отличаются друг от друга по фармакодинамике и фармакокинетике (всасыванию, способности связываться с белками плазмы крови и миокарда, скорости обезвреживания и выведения из организма).

    Одним из основных гликозидов наперстянки (пурпуровой) является дигитоксин. Действие его начинается через 2-3 ч, максимальный эффект достигается через 8-12 ч и сохраняется до 2-3 нед. При повторном применении дигитоксин способен к накоплению (кумуляции). Из наперстянки шерстистой выделен гликозид дигоксин, который действует быстрее и менее длительно – (до 2-4 сут), в меньшей степени накапливается в организме по сравнению с дигитоксином. Еще быстрее и короче действие целанида (изоланид,также получаемого из наперстянки шерстистой. Поскольку препараты наперстянки действуют относительно медленно. но длительно, их целесообразно применять для лечения хронической сердечной недостаточности, а также при сердечных аритмиях. Целанид, учитывая его фармакокинетику, можно назначать при острой сердечной недостаточности внутривенно.

    Препараты горицвета весеннего (адонизид) растворяются в липидах и в воде, всасываются из желудочно-кишечного тракта не полностью, обладают меньшей активностью, действуют быстрее (через 2-4 ч) и короче – (1-2 сут), так как в меньшей степени связываются с белками крови. Учитывая выраженный успокаивающий эффект, препараты горицвета назначают при неврозах, повышенной возбудимости (микстура Бехтерева).

    Препараты строфанта очень хорошо растворимы в воде, плохо всасываются из желудочно-кишечного тракта, поэтому прием их внутрь дает слабый, ненадежный эффект. Они непрочно связываются с белками плазмы крови, концентрация свободных гликозидов в крови весьма высока. При парентеральном введении они действуют быстро и мощно, не задерживаются в организме. Гликозид строфанта строфантин вводят обычно внутривенно (возможно подкожное и внутримышечное введение). Действие наблюдается через 5-10 мин, длительность эффекта до 2 сут. Применяется строфантин при острой сердечной недостаточности, возникающей при декомпенсированных пороках сердца, инфаркте миокарда, инфекциях, интоксикациях и т.д.

    Препараты ландыша по фармакодинамике и фармакокинетике близки к препаратам строфанта. Коргликон содержит сумму гликозидов ландыша, применяется внутривенно при острой сердечной недостаточности (как строфантин). Галеновый препарат – настойка ландыша при приеме внутрь оказывает слабое стимулирующее действие на сердце и успокаивающее на ЦНС, может увеличить активность и токсичность сердечных гликозидов.

    Назначаются внутрь или внутривенно (струйно или капельно).

    Выпускается в таблетках по 0,00025 г, в ампулах по 1 мл 0,025% раствора.

    Вводится внутривенно (на изотоническом растворе натрия хлорида) и внутримышечно.

    Выпускается в ампулах по 1 мл 0,025% раствора.

    Выпускается в ампулах по 1 мл 0,06% раствора.

    Отравление сердечными гликозидами

    Определение дигиталисной интоксикации

    · Отравление сердечными гликозидами (дигиталисная интоксикация) – это передозировка препаратами из растения наперстянка, например, дигоксином.

    · Сердечные гликозиды были первоначально разработаны из листьев различных растений (наперстянка, ландыш) и находились в клиническом использовании на протяжении веков.

    · Этот класс медикаментов используется в основном при лечении сердечной недостаточности и наджелудочковых аритмий.

    · Отравление дигиталисом – потенциально опасное для жизни состояние.

    · Характерные симптомы проявляются при превышении нормы препарата в 1,5 – 2 раза, а если его количество больше допустимой суточной дозы в 5 -10 раз – высока вероятность летального исхода.

    · Сердечные гликозиды связываются с белками плазмы и обладают накопительным эффектом, поэтому дигиталисная интоксикация бывает не только острой (при однократном приеме чрезмерной дозы препарата), но и хронической (некритическое, но многократное употребление дозы препарата, превышающей суточную норму).

    Этиология и патогенез

    На данный момент отравление сердечными гликозидами в медицинской практике встречается реже, чем раньше, так как меньшее количество пациентов получают дигоксин.

    · Наперстянка парализует Na + -K + АТ и оказывает сильное ваготоническое действие.

    · Отравление может быть из-за преднамеренной острой или случайной хронической передозировки.

    · Токсическое действие наперстянки усиливается электролитными расстройствами, особенно гипокалиемией, а также сердечно-сосудистыми и легочными расстройствами.

    · Период полураспада плазмы дигоксина составляет около 36 часов, но может быть увеличен при почечной недостаточности из-за задержки экскреции с мочой.

    Располагающие факторы к отравлению сердечными гликозидами

    Располагающим фактором можно считать узкий терапевтический диапазон этой группы препаратов (например, дигоксин: 1,0-2,6 нмоль / л сыворотки). У некоторых пациентов наблюдаются признаки отравления в верхней терапевтической зоне.

    Факторы, повышающие риск отравления и токсичность:

    Препараты, которые увеличивают концентрацию наперстянки в крови:

    Диагностика дигиталисной интоксикации

    Диагностические критерии

    Клиническое подозрение подтверждается данными о:

    · повышении уровня сывороточного дигоксина;

    · заболеваний желудочно-кишечного тракта;

    Состояние может возникнуть из-за преднамеренной (острой) или случайной (хронической) передозировки.

    Острая передозировка характеризуется следующими симптомами:

    1. У больного развивается тошнота, рвота, диарея.
    2. Возникают сильные боли в животе.
    3. Брадикардия.
    4. Гиперкалиемия.
    5. Атриовентрикулярная блокада.
    1. Постепенное развитие гипокалиемии и гипомагниемии вследствие сопутствующей диуретической терапии.
    2. Развитие желудочковых аритмий – инсульт, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков.
    3. Снижение аппетита, тошнота, рвота, диарея, иногда сильные боли в животе.
    4. Неврологические симптомы, такие как летаргия, головная боль, спутанность сознания, галлюцинации, нарушения цветового зрения (зрение желто-зеленого цвета).
    5. Ночные кошмары, психотические реакции.
    6. Нарушение сознания, спутана речь, сонливость, упадок сил, судороги.

    Клинические данные

    На что стоит обратить внимание при отравлении дигиталисными препаратами:

    • Учитывайте психическое и сознательное состояние.
    • Внимательно изучите состояние сердца.
    • Ищите признаки неврологического заболевания.
    • Измерьте уровень дигоксина в сыворотке, калий и другие электролиты.
    • Электрокардиограмма.
    • Брадикардия.
    • Множественные желудочковые экстрасистолы.
    • Желудочковые бигеминия.
    • Пароксизмальная предсердная тахикардия.
    • Желудочковая тахикардия.
    • Фибрилляция желудочков.
    Читайте также:
    Список препаратов калия и магния в таблетках, витаминные комплексы: показания, противопоказания, побочные эффекты

    Лечение интоксикации сердечными гликозидами

    Цели лечения: регулировка уровня наперстянки, коррекция аритмии, предотвращение осложнений.

    Схема лечения зависит от степени отравления.

    1. Легкое отравление лечится временной паузой в приеме препарата или уменьшением дозы.

    2. Острое отравление и стабильные условия, например. S-дигоксин

    3. При серьезном отравлении необходимо обеспечить достаточную вентиляцию, осуществить мониторинг сыворотки калия и частоты сердечных сокращений. Осуществлять симптоматическое и антидотное лекарственное лечение.

    Антидотное лечение

    1. Нарушения желудочкового ритма сначала лечат лидокаином, 2-3 мг / кг в / в.

    или фенитоином 10-15 мг / кг медленно в / в. более 30 минут.

    2. Брадикардия. Первоначально атропин 0,5-2 мг в / в, изопротеренол обрабатывают 1-5 мкг / мин.

    3. Опасное для жизни отравление дигиталисом возникает при аритмии с сердечной недостаточностью, при которых симптоматическое лечение недостаточно,

    выраженной брадикардии или AV блоке, который не отвечает на атропин, желудочковая аритмия, которая не реагирует на лидокаин или фенитоин.

    4. Развитие гиперкалиемии (при острых отравлениях) вызывает прогрессирующие симптомы центральной нервной системы. В этих случаях применяют антидигоксин, моновалентные антигенсвязывающие фрагменты. Дозировка зависит от предполагаемого поглощенного количества гликозида (см. Инструкции по применению), поэтому требуется приблизительно 76 мг антитела на мг поглощенного гликозида. Средняя доза у взрослых составляет 400-800 мг в / в. Если принятая доза неизвестна, рекомендуется 6 мг / кг массы тела в / в дается более 15-30 минут. При отсутствии эффективности дозу можно повторить через 30 минут. Реакции гиперчувствительности очень редки. Тест на аллергию проводится перед использованием препарата (смотрите Инструкцию).

    ПРИМЕЧАНИЕ. Определение S-дигоксина после введения антидота дает неверную картину степени отравления, поскольку оно измеряет как свободный, так и Fab-связанный гликозид. Поэтому любое повторение лечения с помощью DigiFab зависит от клинических наблюдений.

    Полезная информация

    Узнайте больше о передозировке другими веществами и препаратами:

    1. Чем опасно отравление ацетилсалициловой кислотой , и при какой дозировке оно возникает.

    2. Отравление угарным газом: признаки, симптомы, лечение . Какие негативные последствия возникают после детоксикации и какова вероятность осложнения состояния пациента.

    3. К чему приводит бензодиазепиновое отравление : последствия и прогноз на выздоровление.

    4. Насколько опасно отравление бензодиазепиноподобными снотворными средствами , и при какой дозировке препарата оно возникает.

    5. Как происходит бытовое и профессиональное отравление свинцом . Как элемент действует на детей и взрослых, какие симптомы провоцирует, и как лечится интоксикация.

    Отравление сердечными гликозидами ( Дигиталисная интоксикация )

    Отравление сердечными гликозидами — это острая лекарственная интоксикация, спровоцированная минимум двукратным превышением дозы препарата. Основные клинические проявления включают брадикардию, экстрасистолию, снижение сократительной способности миокарда, тошноту, слабость, изменение цветоощущения, абдоминальные и кардиальные боли, диарею. Диагностируется по данным, полученным при сборе анамнеза, информации, предоставленной родственниками пострадавшего, результатам лабораторного и аппаратного обследования. Основные направления терапии: удаление яда из желудка, антидоты, коррекция водно-электролитных нарушений, симптоматическое лечение.

    МКБ-10

    • Причины
    • Патогенез
    • Классификация
    • Симптомы
    • Осложнения
    • Диагностика
    • Лечение отравления сердечными гликозидами
      • Первая помощь
      • Консервативное лечение
      • Реанимационное пособие
    • Прогноз и профилактика
    • Цены на лечение

    Общие сведения

    Отравление сердечными гликозидами (дигиталисная интоксикация) развивается при сравнительно малом превышении допустимых дозировок, а иногда и при использовании препарата в соответствии с клиническими рекомендациями. Симптоматика отравления дигоксином возникает после приема 1,2-2 мг за сутки, коргликоном — после одномоментного введения 0,8-1 мг. Эти средства обладают малым терапевтическим диапазоном. К передозировке более чувствительны взрослые. К группам риска относятся пожилые люди, больные с почечной недостаточностью, получающие сердечные гликозиды по поводу коронарной патологии, пациенты с психическими заболеваниями, проживающие дома.

    Причины

    Основная причина — прием средства без учета факторов, требующих снижения дозировки. Лекарство накапливается в плазме и тканях, что приводит к развитию токсического эффекта. Явление встречается у больных с клиренсом креатинина менее 50-80 мл/минуту, хронической сердечной недостаточностью. Риск передозировки повышен у пациентов школьного возраста (сложно подобрать дозу и режим терапии). Другие ситуации, провоцирующие отравление:

    • Суицид. Попытки самоубийства с помощью кардиотонических медикаментов сравнительно редки. На их долю приходится около 8% от общего числа случаев суицидальных попыток с использованием лекарственных препаратов. Летальность составляет 13%. Группа риска состоит из больных, находящихся на этапе выхода из депрессии, пациентов с заболеваниями психиатрического профиля, онкологических больных.
    • Случайный прием. Сердечные гликозиды могут быть приняты непреднамеренно вместо другого лекарства. Это происходит, если таблетки хранятся не в заводской упаковке. Возможны ситуации, когда пожилой человек забывает, что уже выпил назначенный препарат, и использует его повторно. При доступности медикаментов маленькие дети могут съесть таблетки из любопытства.
    • Немедикаментозные отравления. Возникают при употреблении внутрь ягод майского ландыша, олеандра, рододендрона. Эти растения содержат алкалоиды, способные воздействовать на сердечно-сосудистую систему. Экзотоксикозу преимущественно подвержены дети младшего и среднего возраста, склонные пробовать на вкус ягоды, произрастающие в дикой природе.
    • Нетрадиционное лечение. Некоторые препараты китайской медицины для усиления потенции содержат в себе буфадиенолид — кардиоактивный стероид, полученный из желез колорадской жабы bufo. Прием большой дозы средства провоцирует развитие дигиталисной интоксикации. Несколько подобных случаев было зарегистрировано американской академией клинической токсикологии в 1993 и 1995 годах.

    Патогенез

    СГ на 60% угнетают активность мембранной Na + /K + -АТФазы, тем самым нарушая процесс поляризации и реполяризации миокарда. Часть отсутствующих ионов калия замещается ионами водорода, что способствует развитию внутриклеточного ацидоза и внеклеточного алкалоза. Снижается сократительная способность сердца, возникает гипосистолия. АТФаза проводящей системы более чем вдвое чувствительна к влиянию сердечных гликозидов по сравнению с аналогичным энзимом в миокарде. Поэтому на фоне дигиталисного поражения выражены блокады внутрисердечной передачи импульса.

    Читайте также:
    Обзор таблеток от повышенного давления: лучшие препараты для лечения гипертонии с минимальными побочными эффектами

    Помимо прямого кардиотоксического эффекта средство действует на ЦНС. Под его влиянием нарушается функция нейромедиаторов. Возникают зрительные и психические нарушения. Поражение периферической нервной системы характеризуется усилением возбудимости блуждающего нерва, это становится причиной резкой брадикардии. Развивается гиперкалиемия, обусловленная ухудшением возврата ионов калия в клетки скелетной мускулатуры. Она дополнительно провоцирует ослабление сердечного ритма и гемодинамики.

    Классификация

    Деление производится с учетом вида использованного препарата (короткого, среднего, длительного действия), механизма отравления (суицидальное, случайное, ятрогенное), наличия осложнений (осложненное, неосложненное), набора выпитых медикаментов (моноинтоксикация сердечными гликозидами, сочетанное отравление комплексом лекарств), фазы (токсикогенная, соматогенная). В клинической практике чаще используют вариант классификации, основанный на степени тяжести экзотоксикоза:

    1. Легкое. Возникает, если дозировка средства была превышена в 2-2,5 раза. Симптоматика выражена умеренно, отмечается АВ-блокада I степени, не несущая угрозы жизни пострадавшего. Значимые неврологические нарушения отсутствуют. Встречается у пациентов, ошибочно принявших повышенную дозу лекарства.
    2. Средней тяжести. Состояние значительно ухудшается. Есть признаки поражения центральных и периферических нервных структур. Блокада проводимости достигает II степени (чаще Мобитц I). Происходит нарушение гемодинамики. Патология встречается у людей, получающих дигоксин на фоне почечной недостаточности, детей, случайно выпивших таблетки.
    3. Тяжелое. Все симптомы выражены максимально. Внутрисердечная блокада может быть субтотальной или тотальной. Отмечается диссоциация в работе желудочков и предсердий. Общее состояние нарушено значительно. Смерть часто наступает в течение первых 6-24 часов с момента приема токсиканта. Наблюдается преимущественно при попытках суицида.

    Симптомы

    Тяжесть отравления сердечными гликозидами напрямую зависит от дозы, принятой пострадавшим. Легкие интоксикации характеризуются тошнотой, диплопией, изменением цветоощущения по типу красок Ван Гога. Возникают жалобы на жидкий стул, неприятное чувство в области сердца, слабость. При осмотре живот мягкий, незначительно болезненный в зоне проекции тонкого кишечника. АД сохранено, пульс нормального напряжения и наполнения, кожа умеренно влажная, обычной окраски. Общее периферическое сосудистое сопротивление увеличено.

    При среднетяжелых экзотоксикозах на первый план выходят неврологические, психические нарушения. Отмечается головная боль, дезориентация в пространстве и времени, галлюцинации. Присутствуют все симптомы, свойственные легкой степени. Определяется выраженный гипергидроз, бледность кожи. Пульс становится более редким, однако не достигает критических значений. Артериальное давление умеренно снижается. Больной жалуется на страх смерти, ощущение перебоев в работе сердца.

    Тяжелые интоксикации сопровождаются картиной кардиологических нарушений. Клинические признаки, свойственные менее выраженным отравлениям, многократно усиливаются. Диагностируется брадикардия, резкое снижение показателей АД, симптомы нарушения мозгового кровотока (головокружение, угнетение сознания, кома). Пациент покрыт липким холодным потом, периферические вены спадаются, выявляется акроцианоз. При поражении дыхательного центра продолговатого мозга возникает респираторная недостаточность.

    Осложнения

    Распространенное осложнение – тотальная AВ-блокада встречается в 25-30% случаев тяжелого дигиталисного поражения. При этом работа верхней и нижней части сердца становится нескоординированной, что делает невозможным поддержание приемлемых гемодинамических показателей. Желудочки сокращаются с частотой 20-45 ударов/минуту за счет активизации эктопических очагов. Существует высокий риск фибрилляции и асистолии. АВ-блокада тотального типа требует пребывания больного в условиях кардиологической реанимации и установки кардиостимулятора.

    У 3-5% пострадавших развивается аритмогенное шоковое состояние, которое проявляется централизацией кровообращения, комой, патологическим типом дыхания. У 5-7% пациентов наблюдаются приступы Морганьи-Адамса-Стокса. При длительном и значительном снижении перфузии крови в мозге на соматогенном этапе могут выявляться признаки повреждения коры, сопровождающиеся нарушением мыслительных способностей, поведения и памяти, головными болями. Обнаруживается в 1-2% случаев.

    Диагностика

    Диагноз выставляется врачом бригады скорой медицинской помощи, подтверждается в условиях стационара, куда будет доставлен пациент. Дифференциация проводится с отравлением ФОС, другими антиаритмическими препаратами, героином. Требуется консультация врача-кардиолога, терапевта, гастроэнтеролога, невролога. Непосредственным ведением пострадавшего обычно занимается реаниматолог. Обследование проводится с применением следующих методов:

    • Физикальное. Артериальное давление сохранено или снижено. При тяжелых процессах этот показатель может достигать 70/40 мм рт. ст. и ниже. Пульс реже 60-70 уд/мин, иногда определяется тахикардия. Присутствуют клинические признаки дигиталисной интоксикации. При аускультации сердца выявляются перебои, глухость тонов.
    • Лабораторное. Плазменная концентрация токсиканта — 3-10 нг/мл. Содержание калия выше 5,3 ммоль/л. Присутствуют явления ацидоза, pH ниже 7,3. Возможен рост показателей креатинина и мочевины, увеличение активности микросомальных ферментов печени. При нарушении дыхания отмечается рост парциального давления углекислого газа, снижение оксигенации крови.
    • Аппаратное. Основной метод аппаратной диагностики — электрокардиография. У пациентов со здоровым сердцем под влиянием СГ происходит депрессия сегмента ST в форме ковша. При наличии предшествующих поражений миокарда отмечается его резкий дугообразный подъем. Могут присутствовать другие патологические явления: выпадение QRS, двухфазность зубца P, экстрасистолы.

    Лечение отравления сердечными гликозидами

    Острое отравление всегда требует госпитализации пострадавшего. Это обусловлено высоким риском летальных осложнений. Больные с тяжелой интоксикацией и выраженными клиническими проявлениями нуждаются в реанимационном пособии. Легкие экзотоксикозы могут быть купированы в условиях терапевтического или токсикологического отделения общего профиля. Терапия направлена на удаление невсосавшегося и всосавшегося яда, усиление естественной экскреции, связывание токсиканта антидотами, коррекцию электролитных нарушений.

    Первая помощь

    Независимо от времени, прошедшего с приема отравляющего вещества, проводится зондовое промывание желудка. Для этого используют чистую воду, объем которой может достигать 10-15 литров на 1 процедуру. После полного очищения вводят взвесь измельченного активированного угля, что помогает связать как невсосавшуюся часть препарата, так и токсикант, циркулирующий в энтерогепатическом цикле. Доза сорбента рассчитывается по формуле 1 г/кг веса. При наличии выраженной аритмии манипуляцию не проводят.

    Читайте также:
    Список антидепрессантов: названия препаратов без рецептов, показания, противопоказания, побочные действия

    На догоспитальном этапе пациенту может быть назначен дифенин, который обладает антиаритмическим влиянием, не замедляя атриовентрикулярную проводимость. Брадикардию купируют с помощью атропина. Требуется инфузионная и симптоматическая терапия. При необходимости пациента переводят на ИВЛ, начинают вливание прессорных аминов. Доза последних подбирается эмпирически путем медленного титрования под контролем АД. Фибрилляция предсердий — показание для начала сердечно-легочной реанимации.

    Консервативное лечение

    В качестве противоядия больной получает унитиол 5% по 1 мл на 10 кг массы. Первые 3-е суток требуется три внутримышечных инъекции ежедневно, далее – 1-2 введения. Общий курс — 7-10 дней. Используется натрия цитрат или трилон Б. Для устранения гиперкалиемии необходима инфузия глюкозы с инсулином и магния сульфатом. Смесь способствует поступлению K + в клетки. Сходным действием обладает натрия гидрокарбонат. Применяют солевые слабительные, петлевые диуретики. Последние нужно использовать с осторожностью. Помимо калия они выводят из организма магний, способствуют развитию гипотонии.

    При выраженном урежении ЧСС пациенту вводится атропин, на фоне экстрасистолии целесообразно внутривенное вливание лидокаина. Для вытеснения СГ из тканей показан дифенин. Существует неподтвержденное мнение ряда ученых, что этот препарат улучшает результаты экстракорпорального очищения. Эффективный метод — вливание фрагментов антител к СГ, позволяющий быстро восстановить сердечный ритм, устранить явления интоксикации. Дозу лекарства подбирают по количеству принятого отравляющего вещества.

    Реанимационное пособие

    Больного подключают к анестезиологическому монитору для постоянного контроля коронарного ритма. Форсированный диурез и гемодиализ как средство активной экскреции токсиканта считаются малоэффективными, однако могут применяться в составе восстановительного комплекса. Фармакологическая терапия не отличается от вышеописанной. Работу сердца при значительных блокадах проводимости обеспечивают с помощью внешнего или эндокардиального стимулятора. Может потребоваться ИВЛ, установка центрального венозного катетера, электроимпульсное воздействие.

    Прогноз и профилактика

    Отравление сердечными гликозидами имеет положительный прогноз при средней и малой тяжести интоксикации. К числу неблагоприятных прогностических факторов относится резистентная к введению глюкозо-инсулиновой смеси гиперкалиемия, блокада проводимости II-III степени, хроническая сердечная недостаточность. Наибольшее количество смертей происходит в первые 24 часа со времени появления симптомов экзотоксикоза. Общая летальность, по данным различных источников, составляет 2-10%. 85% погибших — люди, совершившие попытку суицида.

    Профилактика медикаментозных отравлений заключается в тщательном контроле над лекарственными препаратами. Медикаменты должны храниться там, куда не имеют доступа дети, старики и больные с психическими отклонениями. Пациенты пожилого возраста, получающие лечение сердечными гликозидами, обязаны иметь таблетницу, которая позволяет предотвратить повторный прием средства. Люди, страдающие депрессией и имеющие суицидальные наклонности, нуждаются в постоянном контроле родственников.

    Обзор сердечных гликозидов (кардиотоников), механизм действия, признаки передозировки препаратами

    В некоторых растениях находятся сахаросодержащие вещества (гликозиды), повышающие сократительную способность сердечной мышцы: кардиотонические гликозиды, кардиостероиды, наперстянка. Кардиостероиды обладают небольшим терапевтическим диапазоном, при интоксикации развивается аритмия и контрактура (В).

    Сердечные гликозиды (СГ) связываются с внеклеточным доменом Na + /K + -АТФазы и выключают на некоторое время перенос ионов этой молекулой. Высокое сродство к СГ наблюдается только у определенной конформации, которую принимает фермент во время своего транспортного цикла. В покое молекулы Na + /K + -АТФазы с сердечными гликозидами не связываются.

    В нормальных условиях для поддержания высокого градиента Na + и К + по обе стороны плазмолеммы достаточно и части транспортной активности Na + /K + -АТФазы. При низкой терапевтической концентрации СГ связывают лишь часть Na + /K + -АТФаз; включение покоящихся молекул АТФаз посредством небольшого увеличения концентрации внутриклеточного Na + легко компенсирует снижение активности ионных насосов.

    С АТФазами сопряжены Na + -каналы, которые при связывании сердечных гликозидов (СГ) с этим ферментом теряют свою специфичность к Na + и становятся неселективными, смешанными каналами: во время систолы Са 2+ будет легко проходить через эти каналы из-за своего огромного градиента (почти 4 порядка!). Это приводит к повышению уровня входящего Са 2+ и увеличению сократительной способности миокарда.

    Следует, однако, отметить, что механизм действия кардиостероидов все еще остается предметом споров. Положительный инотропный эффект сердечных гликозидов (СГ) объясняется следующим механизмом: угнетение Na + /К + -АТФазы вначале приводит к незначительному подъему внутриклеточной концентрации Na + вблизи клеточной мембраны. В результате градиент Na + по обе стороны клеточной мембраны уменьшается, что действует как движущая сила для Na + //Ca 2+ -обмена, вследствие чего из кардиомиоцита выходит меньшее количество ионов Са 2+ . Непосредственный результат — увеличение сократительной способности.

    Устранение отека (потеря массы тела) и снижение ЧСС — простые, но вместе с тем достаточные Критерии для достижения оптимальной дозировки препарата. В случае слишком сильного угнетения АТФазы нарушается K + /Na + -гомеостаз: снижается мембранный потенциал, возникают аритмии. Переполнения клетки Са 2+ препятствует расслаблению во время диастолы — контрактура.

    Влияние сердечных гликозидов (СГ) на ЦНС также связано с Na + /K + -АТФазой. Увеличение активности блуждающего нерва снижает частоту синусового ритма и предсердно-желудочковую проводимость. У пациентов с сердечной недостаточностью снижению ЧСС также способствует улучшение кровообращения. Стимуляция рвотного центра вызывает тошноту и рвоту.

    Показания к применению сердечных гликозидов (СГ):
    1) хроническая застойная сердечная недостаточность;
    2) фибрилляция или трепетание предсердий, при этом угнетение АВ-проводимости защищает желудочки от чрезмерной импульсной активности предсердий и тем самым улучшает работу сердца (D).

    Признаки интоксикации:
    1) нарушения сердечного ритма, которые при определенных обстоятельствах представляют опасность для жизни, например: синусовая брадикардия, АВ-блокада, желудочковая экстрасистолия. фибрилляция желудочков (ЭКГ);
    2) нарушения со стороны ЦНС: характерно нарушение цветового зрения (ксантопсия), также появляются усталость, дезориентация, галлюцинации;
    3) анорексия, тошнота, рвота, диарея;
    4) нарушения со стороны почек: потеря электролитов и воды; этот эффект следует отличать от выведения излишков жидкости, аккумулированной во время застойной сердечной недостаточности (этот эффект ожидается при достижении терапевтической дозы).

    Читайте также:
    Обзор антагонистов альдостерона, механизм действия препаратов, список лекарств

    Лечение интоксикации: введение К + , который уменьшает связывание сердечного гликозида (СГ), но может ухудшать АВ-проводимость; назначение антиаритмических препаратов, таких как фенитоин или лидокаин. Наиболее действенная мера — введение фрагментов (Fab) антител, связывающих и инактивирующих дигитоксин и дигоксин.

    Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

    Сердечные гликозиды (лечение сердечной недостаточности)

    Сердечные гликозиды – это группа препаратов растительного происхождения, которые используют для лечения сердечной недостаточности.

    Главной функцией миокарда – сердечной мышцы – является сократимость, благодаря которой сердце, работая по типу насоса, доставляет к тканям и клеткам организма достаточный для их нормальной деятельности объем крови.

    Сердечная недостаточность – это заболевание, проявляющееся значительным снижением насосной функции миокарда, при котором сердце фактически не справляется с предъявляемыми ему нагрузками. В этом случае наблюдается уменьшение поступления к периферическим органам и тканям свежей артериальной крови, богатой кислородом, а также задержка возврата отдавшей кислород венозной крови к сердцу.

    Застой крови в венах приводит к развитию отеков – чаще всего отекают ноги в области лодыжек и стоп. Кроме того, застой венозной крови в легких приводит к накоплению жидкости и повышению давления в легких, что сопровождается отдышкой, кашлем (особенно в положении лёжа).

    С нарастанием тяжести сердечной недостаточности кожа приобретает синюшный цвет (цианоз), который особенно ярко проявляется в области губ, ушей, кончика носа, пальцев рук.

    Сердечная недостаточность в значительной степени ограничивает жизнедеятельность человека. Малейшие физические нагрузки могут привести к появлению слабости, отдышке, болей в сердце или ощущении сердцебиения. Иногда пациент с сердечной недостаточностью не может преодолеть несколько ступенек без минутной передышки.

    Для лечения сердечной недостаточности используют сердечные гликозиды – особые препараты, которые получают из определенных растений: наперстянки (дигиталиса), ландыша, строфанта, горицвета. Сердечные гликозиды повышают силу сокращений сердца и облегчают все симптомы сердечной недостаточности.

    Показания к применению

    Сердечные гликозиды показаны при острой и хронической сердечной недостаточности.

    Кроме того, отдельные сердечные гликозиды (например, дигоксин) используют при особой форме нарушения сердечного ритма – мерцательной аритмии. Мерцание (трепетание) – это явление, при котором определенные отделы сердца (предсердия или желудочки) быстро и беспорядочно сокращаются или, образно выражаясь, «трепещут» подобно крыльям бабочки. Скорость сердечных сокращений при этом может достигать 150-300 в минуту при норме в 60-90 ударов сердца.

    Фармакологическое действие

    Препараты сердечных гликозидов увеличивают силу сердечных сокращений, способствуя повышению в клетках сердечной мышцы количества ионов кальция. Кальций критически необходим любым мышечным клеткам (в том числе миокарда) для полноценной сократительной деятельности.

    Кроме того, сердечные гликозиды снижают частоту (количество) сердечных сокращений, давая тем самым сердцу возможность подольше отдохнуть и максимально восстановить свои силы в промежутке между сокращениями.

    Сердечные гликозиды снижают проведение импульса в проводящей системе сердца, нормализуют патологический сердечный ритм.

    Дополнительно препараты сердечных гликозидов, улучшая кровоток в почках, оказывают диуретическое (мочегонное) действие.

    Классификация препаратов сердечных гликозидов

    Препараты сердечных гликозидов характеризуют по источникам получения на:

    • препараты наперстянки: дигоксин, ланатозид С;
    • препараты строфанта: строфантин К, строфантин G;
    • препараты ландыша: коргликон.

    Кроме того, существуют комбинированные растительные препараты, содержащие богатый сердечными гликозидами экстракт горицвета.

    Основы лечения препаратами сердечных гликозидов

    Учитывая определенные особенности и сложности в подборе индивидуальной дозы и режима применения, а также широкий спектр побочных эффектов и особенностей взаимодействия с другими лекарствами, препараты сердечных гликозидов назначает только опытный врач.

    Препараты наперстянки хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте при приеме внутрь крепко связываются с белками крови, долго находятся в организме и медленно выводятся. Это определяет их использование при хронической сердечной недостаточности, когда необходим длительный, часто пожизненный, прием сердечных гликозидов.

    Препараты строфанта и ландыша плохо всасываются при приеме внутрь, поэтому их используют в виде инъекций внутримышечно или внутривенно. Это, помимо прочего, обеспечивает быстрое развитие их фармакологического эффекта. Кроме того, сердечные гликозиды строфанта и ландыша не накапливаются в организме, быстро выводятся. Именно поэтому препараты строфанта и ландыша используют исключительно при острой сердечной недостаточности.

    Особенности лечения препаратами сердечных гликозидов

    Сердечные гликозиды группы наперстянки способны кумулировать –накапливаться в организме. При нерациональном их применении легко развивается передозировка с проявлением токсических эффектов – возникают нарушение ритма сердца (аритмии), тошнота, рвота, диарея, нарушение зрения (изменение восприятия желтого и зеленого цвета), галлюцинации. В тяжелых случаях передозировка сердечными гликозидами может привести к остановке сердца.

    Снизить выраженность побочных эффектов препаратов сердечных гликозидов помогают препараты калия – калия и магния аспарагинат, калия хлорид.

    Значительно повышают токсичность сердечных гликозидов препараты кальция, которые обычно используют для профилактики и лечения остеопороза, повышенной ломкости костей. Поэтому совместный прием сердечных гликозидов и препаратов кальция строго противопоказан.

    Лидокаин

    Заказать Лидокаин в аптеках Москвы.

    Инструкции:

    • Лидокаин, Спрей для местного применения дозированный, ЭГИС Фармацевтический завод, ЗАО, Венгрия
    • Лидокаин, Спрей для местного применения дозированный, ФАРМСТАНДАРТ-ЛЕКСРЕДСТВА, ОАО, Россия
    • Лидокаин, Раствор для инъекций, БИОСИНТЕЗ, ОАО Россия
    • Лидокаин, Капли глазные, СИНТЕЗ, ОАО, Россия
    • Лидокаин, Раствор для инъекций, БОРИСОВСКИЙ ЗАВОД МЕДПРЕПАРАТОВ, ОАО Республика Беларусь
    • Лидокаин, Раствор для инъекций, БЕЛМЕДПРЕПАРАТЫ, РУП Республика Беларусь
    • Лидокаин, Капли глазные, МОСКОВСКИЙ ЭНДОКРИННЫЙ ЗАВОД, ФГУП Россия
    • Лидокаин, Раствор для инъекций, СЛАВЯНСКАЯ АПТЕКА, ООО Россия
    • Лидокаин, Раствор для инъекций, БИОХИМИК, ОАО Россия
    • Лидокаин, Раствор для инъекций, ЭГИС Фармацевтический завод, ЗАО Венгрия
    • Лидокаин, Раствор для инъекций, ОЗОН, ООО Россия
    • Лидокаин, Раствор для инъекций, ЭЛЛАРА, ООО Россия
    • Лидокаин буфус, Раствор для инъекций, ОБНОВЛЕНИЕ, ПФК ЗАО Россия
    • Лидокаин / Лидокаин-Солофарм, Раствор для инъекций, ГРОТЕКС, ООО, Россия
    • Лидокаин Асепт, Спрей для местного применения, БИОГЕН НПЦ ОАО Россия
    Читайте также:
    Адреномиметики: классификация, механизм действия, список препаратов альфа и бета типа

    Лидокаин, Раствор для инъекций

    Торговое название

    Латинское название

    Регистрационный номер

    Фармакологическая группа

    N.01.B.B Амиды
    N.01.B.B.02 Лидокаин
    C.01.B.B.01 Лидокаин
    C.01.B.B Антиаритмические препараты Ib класса

    Действующее вещество (МНН)

    Лекарственная форма

    Раствор для инъекций.

    Описание

    Прозрачная бесцветная или слегка окрашенная жидкость.

    Состав

    1 мл раствора для инъекций 20 мг/мл содержит:
    Действующее вещество: лидокаина гидрохлорид моногидрат (в пересчете на лидокаина гидрохлорид) 20 мг;
    Вспомогательные вещества: натрия хлорид 6,0 мг; натрия гидроксид до рН 5,0-7,0; вода для инъекций до 1 мл.

    Форма выпуска и упаковка

    Раствор для инъекций 20 мг/мл по 2 мл в ампулах.
    5 ампул помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной (ПВХ).
    1 или 2 контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по применению и скарификатором ампульным или ножом ампульным помещают в пачку из картона. 5 или 10 ампул вместе с инструкцией по применению и скарификатором ампульным или ножом ампульным помещают в пачку из картона с гофрированным вкладышем.
    При использовании ампул с точкой или кольцом излома скарификатор или нож ампульный не вкладывают.

    Условия хранения

    В защищенном от света месте при температуре не выше 30°С. Хранить в недоступном для детей месте.

    Срок годности

    3 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

    Условия отпуска

    Владелец РУ

    ЭЛЛАРА, ООО Россия

    Производитель

    ЭЛЛАРА, ООО Россия

    Фармакологические свойства

    Лидокаин обладает местноанестезирующим действием, блокирует потенциалзависимые натриевые каналы, что препятствует генерации импульсов в окончаниях чувствительных нервов и проведению импульсов по нервным волокнам. Подавляет проведение не только болевых импульсов, но и импульсов др. модальности. Анестезирующее действие лидокаина в 2-6 раз сильнее, чем прокаина (действует быстрее и дольше – до 75 минут, а после добавления эпинефрина – более 2 часов). При местном применении расширяет сосуды, не оказывает местнораздражающего действия.

    Фармакокинетика

    Абсорбция лидокаина полная (скорость абсорбции зависит от места введения и дозы). При внутримышечном введении время достижения максимальной концентрации – 30-45 минут. Связь лидокаина с белками плазмы – 50-80%. Распределяется быстро (период полувыведения фазы распределения – 6-9 мин), сначала поступает в хорошо кровоснабжаемые ткани (сердце, легкие, мозг, печень, селезенка), затем в жировую и мышечную ткани. Проникает через гематоэнцефалический барьер, плацентарный барьер и в грудное молоко (40% от концентрации в плазме матери). Лидокаин метаболизируется в печени (на 90-95%) с участием цитохрома Р450 путем дезалкилирования аминогруппы и разрыва амидной связи с образованием активных метаболитов (моноэтилглицинсилидин и глицинсилидин), период полувыведения которых составляет 2 ч и 10 ч соответственно. При заболеваниях печени интенсивность метаболизма снижается и составляет от 50% до 10% от нормальной величины. Выводится с желчью и почками (до 10% в неизмененном виде). При хронической почечной недостаточности возможна кумуляция метаболитов. Подкисление мочи способствует увеличению выведения лидокаина.

    Показания

    Лидокаин применяется для всех видов местной анестезии (обезболивание при травме, хирургических вмешательствах, включая кесарево сечение, обезболивание родов, проведение болезненных диагностических процедур, например, артроскопии):
    – терминальная (поверхностная) анестезия,
    – местная инфильтрационная анестезия (субконъюнктивальная),
    – проводниковая анестезия (в т.ч. в стоматологии, межреберная блокада, шейная вагосимпатическая, внутривенная регионарная анестезия),
    – каудальная или люмбальная эпидуральная блокада,
    – спинальная (субарахноидальная) анестезия,
    – проводниковая (ретробульбарная, парабульбарная) анестезия.

    Противопоказания

    – гиперчувствительность к лидокаину,
    – тяжелые кровотечения, шок,
    – инфицирование места предполагаемой инъекции,
    – артериальная гипотензия,
    – cиндром слабости синусового узла (особенно у больных пожилого возраста),
    – выраженная брадикардия,
    – атриовентрикулярная блокада II-III степени (кроме случаев, когда введен зонд для стимуляции желудочков),
    – синоатриальная блокада,
    – синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта,
    – острая и хроническая сердечная недостаточность (III-IV функциональный класс),
    – кардиогенный шок,
    – нарушения внутрижелудочковой проводимости,
    – выраженное снижение артериального давления,
    – синдром Адамса-Стокса,
    – ретробульбарное введение больным с глаукомой.
    Для субарахноидальной анестезии:
    – полная блокада сердца,
    – кровотечения,
    – артериальная гипотензия,
    – шок,
    – инфицирование места проведения люмбальной пункции,
    – септицемия.

    С осторожностью

    – состояния, сопровождающиеся снижением печеночного кровотока (например, при хронической сердечной недостаточности, заболеваниях печени),
    – прогрессирование сердечно-сосудистой недостаточности (обычно вследствие развития блокад сердца и шока),
    – тяжелобольные, ослабленные больные,
    – пожилой возраст (старше 65 лет),
    – беременность,
    – период лактации (лидокаин проникает в молоко матери),
    – повышенная чувствительность к другим амидным местноанестезирующим средствам в анамнезе.

    Беременность и грудное вскармливание

    Лидокаин проникает через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком. Применение возможно только по строгим показаниям.

    Способ применения и дозы

    Для проводниковой анестезии (анестезия периферических нервов, в т.ч. при блокаде нервных сплетений) обычно 5-10 мл раствора лидокаина 20 мг/мл; максимальная общая доза-до 400 мг (20 мл раствора 20 мг/мл).
    Эпидуральная анестезия: для получения анальгезии используется 25-30 мл (250-300 мг) раствора лидокаина 10 мг/мл; для получения анестезии 15-20 мл (225-300 мг) раствора лидокаина 15 мг/мл или 10-15 мл (200-300 мг) раствора лидокаина 20 мг/мл; для торакальной эпидуральной анестезии – 20-30 мл (200-300 мг) раствора лидокаина 10 мг/мл. Не рекомендуется использовать непрерывное введение анестетика с помощью катетера; введение максимальной дозы не должно повторяться чаще, чем через 90 мин.
    Каудальная анестезия: в акушерской практике 200-300 мг (10-15 мл) раствора лидокаина 20 мг/мл; в хирургической практике – 15-20 мл (225-300 мг) раствора лидокаина 15 мг/мл. Не рекомендуется использовать непрерывное введение анестетика с помощью катетера; введение максимальной дозы не должно повторяться чаще, чем через 90 мин.
    Проводниковая анестезия периферических нервов: плечевого – 15-20 мл (225-300 мг) раствора лидокаина 15 мг/мл; в стоматологической практике – 1-5 мл (20-100 мг) раствора лидокаина 20 мг/мл; блокады межреберных нервов – 3 мл (30 мг) раствора лидокаина 10 мг/мл; парацервикальной анестезии – 10 мл (100 мг) раствора лидокаина 10 мг/мл в каждую сторону, при необходимости возможно повторное введение не менее чем через 1,5 ч; паравертебральной анестезии – от 3 до 5 мл (30-50 мг) раствора 10 мг/мл.
    Ретробульбарная анестезия: 3-4 мл раствора лидокаина 20 мг/мл.
    Парабульбарная анестезия: 1-2 мл раствора лидокаина 20 мг/мл.
    Местная инфильтрационная (субконъюнктивальная) анестезия: 0,5-1,0 мл раствора лидокаина 20 мг/мл.
    Вагосимпатическая блокада: шейного отдела (звездчатого узла) – 5 мл (50 мг) раствора лидокаина 10 мг/мл, поясничного – 5-10 мл (50-100 мг) раствора лидокаина 10 мг/мл.
    Максимальная доза для взрослых – не более 4,5 мг/кг или 300 мг; для внутривенной регионарной анестезии – не более 4 мг/кг.
    Эффект лидокаина может быть удлинен добавлением 0,1% раствора эпинефрина (0,1 мл на 20 мл лидокаина). В этом случае при региональной анестезии доза лидокаина может быть увеличена до 600 мг.

    Читайте также:
    Список аналептиков: показания к применению препаратов, противопоказания, побочные действия

    Передозировка

    Первые признаки интоксикации лидокаином – головокружение, тошнота, рвота, эйфория, снижение артериального давления; затем – судороги мимической мускулатуры лица с переходом в тонико-клонические судороги скелетной мускулатуры, психомоторное возбуждение, астения, апноэ, брадикардия, коллапс, метгемоглобинемия.
    При использовании при родах у новорожденного: брадикардия, угнетение дыхательного центра, апноэ.
    Меры по оказанию помощи при передозировке
    При первых признаках интоксикации введение прекращают. Пациент должен находиться в горизонтальном положении; назначают ингаляцию кислорода. В случаях проявления судорог вводят внутривенно 10 мг диазепама. При брадикардии – м-холиноблокаторы (атропин), вазоконстрикторы (норэпинефрин, фенилэфрин). Диализ неэффективен.

    Побочное действие

    Со стороны центральной и периферической нервной системы: головокружение, головная боль, слабость, двигательное беспокойство, нистагм, потеря сознания, сонливость, зри­тельные и слуховые нарушения, тремор, тризм, судороги (риск их развития повышается на фоне гиперкапнии и ацидоза), паралич дыхательных мышц, остановка дыхания, блок мо­торный и чувствительный, респираторный паралич (чаще развивается при субарахноидальной анестезии).
    Со стороны сердечно-сосудистой системы: повышение или сниже­ние артериального давления, брадикардия, аритмия, тахикардия – при введении с вазоконстриктором, периферическая вазодилатация, коллапс, боль в грудной клетке.
    Со сто­роны пищеварительной системы: тошнота, рвота, непроизвольная дефекация.
    Со сторо­ны крови: метгемоглобинемия.
    Со стороны мочевыделительной системы: непроизволь­ное мочеиспускание.
    Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница (на коже и слизи­стых оболочках), зуд кожи, ангионевротический отек, очень редко – анафилактический шок.
    Местные реакции: при спинальной анестезии – боль в спине, при эпидуральной анестезии – случайное попадание в субарахноидальное пространство.
    Прочие: стойкая анестезия, угнетение дыхания, вплоть до остановки, гипотермия.

    Особые указания и меры предосторожности

    Особую осторожность следует проявлять при проведении местной анестезии лидокаином богатых кровеносными сосудами органов; следует избегать внутрисосудистой инъекции во время введения. При введении лидокаина в васкуляризированные ткани рекомендуется проводить аспирационную пробу.
    Необходимо отменить ингибиторы моноаминоксидазы (МАО) не менее чем за 10 дней до планирования проведения субарахноидальной анестезии с помощью лидокаина.

    Влияние на способность управлять механизмами

    В период лечения из-за возможных побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой и нервной системы необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

    Взаимодействие

    Вазоконстрикторы (эпинефрин, метоксамин, фенилэфрин) удлиняют местноанестезирующее действие лидокаина.
    Циметидин снижает печеночный клиренс лидокаина (снижение метаболизма вследствие ингибирования микросомального окисления и снижения печеночного кровотока) и повышают риск развития токсических эффектов.
    Бета-адреноблокаторы замедляют метаболизм лидокаина, увеличивая его токсичность (снижение величины печеночного кровотока), увеличивают риск развития брадикардии.
    Сердечные гликозиды ослабляют кардиотонический эффект.
    При одновременном назначении лидокаина и снотворных и седативных лекарственных средств возможно усиление их угнетающего действия на центральную нервную систему.
    При совместном применении лидокаина с наркотическими анальгетиками развивается аддитивный эффект, что используется при проведении эпидуральной анестезии, однако усиливается угнетение дыхания.
    Использование лидокаина с ингибиторами моноаминооксидазы (МАО) – фуразолидон, прокарбазин, селегилин, повышает риск снижения артериального давления.
    Антикоагулянты (в т.ч. ардепарин натрия, далтепарин натрия, данапароид натрия, эноксапарин натрия, гепарин, варфарин и др.) увеличивают риск развития кровотечений.
    Лидокаин снижает эффект антимиастенических лекарственных средств, усиливает и удлиняет эффект миорелаксирующих лекарственных средств.
    Алкоголь усиливает угнетающий эффект лидокаина на центр дыхания.

    СЕРДЕЧНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ

    Сердечные гликозиды — кардиотоннческие средства из группы стероидных О-гликозидов. В природе Сердечные гликозиды содержатся в растениях 45 видов, относящихся к различным семействам (кутровым, лилейным, лютиковым, бобовым и др.), а также в кожном яде некоторых жаб.

    Растения, содержащие Сердечные гликозиды, использовали в качестве лекарственных средств и ритуальных ядов еще в глубокой древности. Простые и галеновы препараты наперстянки впервые внедрены в медицинскую практику во второй половине 18 в. английским врачом Уайтерингом (W. Withering). Большой вклад в изучение Сердечных гликозидов внесли русские ученые Е. В. Пеликан, С. П. Боткин, Н. Д. Стражеско и др.

    Читайте также:
    От чего помогает Анаприлин: инструкция по применению, показания, противопоказания, механизм действия, побочные эффекты

    К С. г., наиболее широко используемым в современной мед. практике, относятся препараты наперстянки (см.), напр, дигитоксин (см.), дигоксин (см.), ацетилдигитоксин (см.), целанид (см.), лантозид и др., строфанта — строфантин (см.), ландыша (см.) — коргликон и настойка ландыша, горицвета (см.) — адонизид и экстракт горицвета сухой.

    Содержание

    • 1 Химическое строение сердечных гликозидов
    • 2 Свойства и механизм действия сердечных гликозидов
    • 3 Показания и противопоказания к применению сердечных гликозидов
    • 4 Побочное и токсическое действие сердечных гликозидов

    Химическое строение сердечных гликозидов

    Молекула Сердечных гликозидов состоит из генинов (агликонов) и гликонов. Генины представляют собой стероидные спирты из группы производных циклопентанпергидрофенантрена, у к-рого в положении C17 имеется ненасыщенное лактонное кольцо. С наличием в структуре С. г. генинов связаны основные фармакол. свойства этих веществ. Кольца циклопентанпергидрофенантренового ядра обозначают латинскими буквами А, В, С и D. Для генинов фармакологически активных С. г. характерно наличие цис-связи между кольцами А и В, С и D, а также транссвязи между кольцами В и С. Кроме того, в молекуле генинов имеется метильная группа в положении C13 и гидроксильная группа в положении C14.

    В зависимости от радикала при C10 различают генины с альдегидной, спиртовой и метильной группами. Радикалы при C5 и C17 могут быть представлены водородом или гидроксильной группой, а при C16 — различными хим. группами (рис. 1). Изменения любого из перечнеленных радикалов в генинах определяют водорастворимость и липофильность, а следовательно, полноту всасывания, скорость наступления и продолжительность действия соответствующих С. г. В зависимости от структуры лактонного кольца (рис. 2) генины подразделяют на карденолиды (с пятичленным непредельным 7-лактонным кольцом) и буфадиенолиды (с шестичленным, дважды ненасыщенным В-лактонным кольцом).

    При насыщении лактонного кольца уменьшается активность и ускоряется развитие фармакологического действия С. г., а раскрытие этого кольца сопровождается инактивацией генинов.

    Под гликонами в молекуле С. г. подразумевают остатки циклических сахаров, связанные через кислородный мостик с генинами в положении С3. Применяемые в медицине С. г. содержат от одного до четырех остатков сахаров, т. е. являются моно-, дио-, трио- или тетразидами. С увеличением количества остатков сахаров биол. активность С. г. понижается. В зависимости от характера гликона С. г. подразделяют по следующим критериям. По таутомерной форме моносахаридов, входящих в гликон, С. г. делят на пиранозиды (шестичленное кольцо) и фуранозиды (пятичленное кольцо). По а- или р-конфигурации полуацетального гидроксила, связанного с генином, различают альфа- и бета-гликозиды. В зависимости от природы сахарного остатка С. г. разделяют на пентазиды, гексозиды и биозиды. В состав гликонов С. г. может входить более 30 моносахаридов, многие из к-рых входят только в состав сердечных гликозидов (D-дигиталоза, D-дигиток-соза, D-цимароза и др.), а другие широко распространены в природе (D-глюкоза, L-рамноза, D-фукоза и др.). От характера гликона зависит растворимость, активность и токсичность С. г., а также степень их фиксации в тканях.

    При гидролизе от молекулы С. г. отщепляются остатки сахаров. Этим объясняется образование так наз. вторичных гликозидов из первичных (генуинных), содержащихся в растительном сырье.

    Свойства и механизм действия сердечных гликозидов

    Сердечные гликозиды оказывают прямое избирательное действие на миокард и вызывают положительный инотропный эффект (усиление сердечных сокращений), отрицательный хронотропный эффект (урежение частоты сердцебиений), отрицательный дромотропный эффект (уменьшение проводимости) и положительный батмотропный эффект (повышение возбудимости всех элементов проводящей системы сердца, за исключением синусного узла). При применении С. г. в терапевтических дозах проявляются первые три эффекта этих препаратов и лишь частично положительный батмотропный эффект. Дромо- и батмотропный эффекты наиболее выражены при интоксикации С. г.

    В основе положительного инотропного действия С. г. лежит смещение вверх кривой сила — скорость. В результате этого увеличивается способность сердца выполнять работу при данном давлении наполнения, систолическом давлении в желудочках, ударном объеме и данной изгоняемой фракции крови, укорачивается систола и уменьшается конечно-систолический объем желудочков. Положительное инотропное действие С. г. клинически выражено лишь в условиях сердечной недостаточности, когда ударный объем ограничен вследствие снижения сократимости. У здоровых лиц признаки положительного инотропного эффекта С. г. можно выявить только с помощью специальных гемодинамических исследований.

    По современным представлениям, С. г. не влияют на образование, запасы и высвобождение энергии в миокарде, а также не оказывают прямого воздействия на сократительные белки. В основе действия С. г. лежит связывание их лактонного кольца с SH-группами Na+-, К+-зависимой АТФ-азы клеток миокарда. Имеется прямая корреляция между торможением активности этого ключевого фермента калий-натриевого насоса и выраженностью инотропного эффекта С. г. Доказано также, что донаторы SH-групп, напр, унитиол (см.), уменьшают кардиотоническое действие С. г. Угнетение активности Na + -, Независимой АТФ-азы под влиянием С. г. приводит к снижению интенсивности трансмембранного движения ионов Na + и К + , в связи с чем концентрация ионов Na+ в клетке увеличивается. За счет еще не идентифицированных механизмов рост внутриклеточной концентрации ионов Na + приводит к увеличению потребления кардиомиоцитами Ca 2+ и способствует выделению этого иона из цистерн саркоплазматического ретикулума. Ионы Ca 2+ , взаимодействуя с белком тропони-ном, активируют актомиозин, что сопровождается усилением сократимости миокарда.

    Читайте также:
    Обзор эффективных препаратов при брадикардии: особенности применения, противопоказания и побочные эффекты

    Увеличение под влиянием С. г. силы и скорости сердечных сокращений приводит к нек-рому повышению потребления кислорода здоровым сердцем. Однако при недостаточности кровообращения (см.) эти эффекты С. г. не сопровождаются увеличением потребления кислорода и субстратов окисления, поскольку С. г. существенно разгружают миокард и переводят его на энергетически более выгодный уровень работы, уменьшая объем сердца и развиваемое им напряжение.

    Компенсируя по критерию изоос-мотичности увеличение внутриклеточной концентрации натрия и кальция, ионы К+ покидают кардиомиоциты. Градиент концентрации ионов К+ на мембране уменьшается, в результате чего потенциал покоя клеток сдвигается ближе к порогу деполяризации. В низких концентрациях С. г. мало изменяют величину потенциала покоя, в высоких — значительно снижают ее. В связи с этим при отравлениях С. г. увеличивается автоматизм всех элементов проводящей системы сердца (см.) и провоцируется появление эктопической активности. Неблагоприятный положительный батмотропный эффект С. г. усугубляется при гиперкальциемии, гипокалиемии, действии симпатомиметических аминов и эуфиллина. Уменьшение потенциала покоя сопровождается укорочением потенциала действия. Соответственно этому укорачивается эффективный рефрактерный период, что способствует возникновению предсердных и узловых аритмий (см. Аритмии сердца).

    Отрицательное дромотропное действие С. г. проявляется уменьшением скорости атриовентрикулярной проводимости и соответствующим укорочением интервала PQ. Этот феномен обусловлен как прямым действием С. г. на миокард, так и активацией блуждающего нерва. Отрицательный дромотропный эффект С. г. является причиной развития вначале неполной, а затем и полной атриовентрикулярной блокады (см. Блокада сердца) и аритмий по механизму повторного входа возбуждения. Вместе с тем замедление атриовентрикулярной проводимости обеспечивает терапевтический эффект С. г. при суправентрикулярных тахикардиях, в т. ч. при мерцательной тахисистолии (см. Мерцательная аритмия). Внутрижелудочковую проводимость по волокнам Пуркинье, измеряемую по длительности комплекса QRS, сердечные гликозиды существенно не ухудшают.

    В малых дозах С. г. оказывают отрицательное хронотропное действие в результате активации влияний блуждающего нерва на миокард. Этот эффект устраняется атропином (см.). При применении высоких доз С. г. преобладает прямое отрицательное дромотропное действие на синоатриальное соединение. Активация блуждающего нерва при влиянии С. г. осуществляется рефлекторно с барорецепторов синокаротидной и аортальной зон (синокардиальный рефлекс) и с рецепторов растяжения миокарда (так наз. эффект Бецольда, или кардио-кардиальный рефлекс Бецольда — Яриша). Одновременно снижается интенсивность рефлекса Бейнбриджа (см. Рефлексогенные зоны) вследствие уменьшения растяжения рецепторов устьев полых вен. Т. о., при сердечной недостаточности (см.) сердечные гликозиды в терапевтических дозах замедляют синусовый ритм гл. обр. в результате улучшения кровообращения.

    Сердечные гликозиды вызывают более быстрое расслабление миокарда и изменяют направление процесса реполяризации, в связи с чем на ЭКГ уменьшается амплитуда зубца Т, а сегмент ST снижается ниже изолинии. Эти изменения не устраняются атропином и не являются признаком токсического действия.

    Данные о влиянии С. г. на коронарное кровообращение противоречивы. В терапевтических дозах С. г. обычно не ухудшают его. Однако описаны случаи провокации приступов стенокардии (см.) под влиянием С. г.

    Кардиотоническое действие всех С. г. в сопоставимых дозах идентично. Отдельные препараты С. г. отличаются друг от друга в основном фармакокинетическими параметрами (см. статьи, посвященные отдельным препаратам С. г.).

    Показания и противопоказания к применению сердечных гликозидов

    Основным показанием к применению С. г. является сердечная недостаточность (см.). С. г. наиболее эффективны при сердечной недостаточности, вызванной перегрузками, напр, при артериальной гипертензии, клапанных пороках сердца, атеросклеротическом кардиосклерозе. В других случаях, напр, при сдавлении опухолью устьев полых вен или обызвествленном перикарде, когда контрактильность сердца нормальна, С. г. не оказывают значимого леч. эффекта.

    С. г. сравнительно мало эффективны при большинстве миокардиодистрофий (см.), кардиомиопатий (см.), миокардитов (см.), а также при аортальной недостаточности, особенно сифилитической этиологии (см. Пороки сердца приобретенные), и тиреотоксикозе (см.), если сохранен синусовый ритм, при легочном сердце (см.) без терапии основного заболевания. Однако С. г. не противопоказаны при этих заболеваниях, т. к. оказывают нек-рое лечебное действие, уменьшая симптомы сердечной декомпенсации. При острых миокардитах С. г. назначают только в уменьшенных дозах.

    При приступах пароксизмальной суправентрикулярной тахикардии С. г. дают хороший профилактический и лечебный, эффект, но суправентрикулярная пароксизмальная тахикардия (см.) с атриовентрикулярной блокадой может появиться и при интоксикации С. г. Поэтому назначать С. г. можно, лишь точно зная, что ранее больные с указанной патологией не принимали эти препараты. С. г. высокоэффективны при тахисистолической форме мерцания или трепетания предсердий в сочетании с отеком легких. Желудочковая экстрасистолия (см.), возникшая на фоне лечения С. г., является одним из признаков интоксикации и требует отмены препарата. Вместе с тем экстрасистолия, связанная с перегрузкой желудочков при сердечной недостаточности, после адекватной терапии С. г. может исчезнуть.

    При желудочковой тахикардии С. г. можно с осторожностью применять для лечения сопутствующей недостаточности кровообращения. Однако при появлении желудочковой тахикардии на фоне терапии С. г. необходимо отменить используемый препарат, т. к. нарушение ритма может быть следствием интоксикации С. г.

    С. г. умеренно эффективны при острой левожелудочковой недостаточности разной степени, обусловленной острым инфарктом миокарда, но противопоказаны при кардиогенном шоке (см.). При остром инфаркте миокарда (см.) С. г. применяют в сниженных дозах, поскольку ишемизированные области миокарда аритмогенны. При осторожном применении в случаях острого инфаркта миокарда С. г. статистически достоверно не увеличивают ни смертность, ни количество аритмических осложнений.

    При стенокардии, возникшей на фоне сердечной недостаточности и кар диомегалии, С. г. оказывают положительный эффект. Однако при отсутствии сердечной недостаточности они могут усугублять клин, проявления стенокардии и в ряде случаев провоцируют появление ее приступов. Поэтому при нестабильной стенокардии эти препараты применять нецелесообразно.

    Читайте также:
    Список антиоксидантных препаратов: механизм действия, показания, противопоказания, побочные эффекты

    С. г. противопоказаны при идио-патическом субаортальном стенозе, т. к. вызываемое ими усиление сердечных сокращений увеличивает степень нарушения оттока крови из левого желудочка. При атриовентрикулярной блокаде второй степени С. г. противопоказаны вследствие опасности развития полной поперечной блокады, особенно на фоне приступов Морганьи — Адамса — Стокса (см. Морганьи — Адамса — Стокса синдром). Не следует применять С. г. при синдроме Вольф-фа — Паркинсона — Уайта (см. Вольффа — Паркинсона — Уайта синдром).

    Во время беременности и кормления грудью С. г. необходимо назначать с осторожностью, т. к. они относительно легко проникают через плацентарный барьер и выделяются с материнским молоком.

    Побочное и токсическое действие сердечных гликозидов

    Различают сердечные и внесердечные проявления токсического действия С. г. Сердечные проявления интоксикации обусловлены особенностями механизма действия С. г. на миокард.

    Так, вызываемое С. г. уменьшение амплитуды потенциала покоя, сопровождающееся укорочением рефрактерного периода, может явиться одной из причин фатальной фибрилляции желудочков, желудочковых и предсердных экстрасистол, часто протекающих по типу аллоритмий (вплоть до бигеминии). В связи с отрицательным дромотропным действием С. г. могут вызывать атриовентрикулярную блокаду различной степени. Для интоксикации С. г. характерны также непароксизмальные суправентрикулярные тахикардии с атриовентрикулярной блокадой. Возможна синусовая аритмия, синоатриальная блокада, остановка синусного узла, тахикардия из атриовентрикулярного соединения и политопная желудочковая тахикардия. Электрокардиографическими признаками интоксикации являются синусовая брадикардия, атриовентрикулярная диссоциация, желудочковые аритмии и суправентрикулярные аритмии с атриовентрикулярной блокадой.

    К внесердечным проявлениям интоксикации относятся жел.-киш., неврологические и нек-рые другие расстройства. Нарушения функций жел.-киш. тракта (анорексия, тошнота, рвота) наиболее часто развиваются у больных, принимающих С. г. перорально. Однако в ряде случаев эти нарушения отмечаются и при внутривенном введении препаратов. К неврол. нарушениям, вызываемым С. г., относятся невралгии, головные боли и др.

    При длительном приеме С. г. возможна брадикардия (см.), усугубление сердечной недостаточности, потеря веса, нарушение цветового зрения (скотома, видение в желтом или зеленом цвете, белые ореолы вокруг объектов), развитие делирия (см. Делириозный синдром), вялость, бессонница (см.), головокружение (см.).

    К числу редких осложнений, вызываемых С. г., относятся гинекомастия (см.), кожные аллергические реакции, иммунная тромбоцитопения (см.). Одной из главных причин интоксикации С. г. является передозировка препаратов. Развитию интоксикации способствует изменение фармакокинетики С. г. при нек-рых патологических состояниях, напр. при гипотиреозе, почечной или печеночной недостаточности. Чувствительность к С. г. повышена у лиц пожилого возраста, а также при кардиомиопатиях, гипоксии миокарда (напр., при остром инфаркте), нарушениях кислотно-щелочного состояния, особенно при алкалозе (см.), гипомагниемии и гиперкальциемии (см.). Чаще всего развитию интоксикации С. г. способствует истощение запасов калия под влиянием салуретиков и в связи с вторичным гиперальдостеронизмом (см.). К провоцирующим аритмии факторам можно отнести также электрическую кардиоверсию.

    Развитию интоксикации способствует назначение лекарственных средств, усиливающих действие С. г., напр, препаратов кальция, или средств, увеличивающих концентрацию ионов кальция в крови, напр, хинидина на фоне терапии дигоксином. Отмена препаратов, ослабляющих эффекты С. г., напр, фенобарбитала, бутадиона, холестирамина, препаратов калия, также может быть причиной усиления токсичности С. г.

    При интоксикационных тахиаритмиях С. г. отменяют и назначают препараты калия, дифенин, кси-каин, бета-адреноблокаторы, напр, анаприлин. При наличии гипокалиемии (см.) назначают препараты калия, напр, калия хлорид внутрь (до 4—7 г в сутки) или внутривенно (на 5% р-ре глюкозы со скоростью 40 мэкв/час в течение 1—3 час.). Не рекомендуется назначать калий при атриовентрикулярной блокаде или гиперкалиемии. В таких случаях целесообразно применять дифенин.

    Ксикаин весьма эффективен при желудочковых тахиаритмиях, возникающих при v интоксикации С. г. Однако его можно использовать только при отсутствии атриовентрикулярной блокады. В последнем случае может потребоваться применение искусственного водителя ритма (см. Кардиостимуляция). Для терапии желудочковых аритмий, вызванных С. г., нельзя пользоваться электрической кардиоверсией, т. к. она может привести к фибрилляции желудочков. При появлении фибрилляции электрическая дефибрилляция (см.) является методом выбора.

    При интоксикациях Сердечными гликозидами эффективны также донаторы сульфгидрильных групп, напр. унитиол, и препараты, связывающие ионы кальция и снижающие их содержание в сыворотке крови, напр, динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты.

    Библиография: Вотчал Б. Е. и Слуцкий M: Е. Сердечные гликозиды, М., 1973, библиогр.; Гацура В. В. и Кудрин А. Н. Сердечные гликозиды в комплексной фармакотерапии недостаточности сердца, М., 1983; Машковский М. Д. Лекарственные средства, ч. 1, с. 341, М., 1977; Сивков И. И. и Кукес В. Г. Хроническая недостаточность кровообращения, Д., 1973; Сычева И. М. и Виноградов А. В. Хроническая недостаточность кровообращения, с. 72, М., 1977; Cardiac diagnosis and treatment, ed. by N. O. Fowler, p. 1009, Hagerstown, 1976; Harrison’s principles of internal medicine, ed. by K. J. Isselbacher a. o., p. 1064, N. Y., 1980; The heart, ed. by J. W. Hurst a. o., p. 1942, N. Y. a. o., 1978; Heart disease, ed. by E. Braunwald, p. 509; Philadelphia a. o., 1980; The pharmacological basis of therapeutics, ed. by A. G. Gilman а. о., N. Y., 1980.

  • Рейтинг
    ( Пока оценок нет )
    Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
    Добавить комментарий

    ;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: