Обзор препарата ингибитора ренина Расилез: показания, противопоказания, побочные эффекты

Расилез (Rasilez ® )

Сервисы РЛС ® Аврора Информация о лекарствах для медицинских систем

Содержание

  • Действующее вещество
  • Аналоги по АТХ
  • Фармакологическая группа
  • Нозологическая классификация (МКБ-10)
  • Состав и форма выпуска
  • Характеристика
  • Фармакологическое действие
  • Фармакодинамика
  • Фармакокинетика
  • Показания препарата Расилез
  • Противопоказания
  • Применение при беременности и кормлении грудью
  • Побочные действия
  • Взаимодействие
  • Способ применения и дозы
  • Передозировка
  • Особые указания
  • Условия отпуска из аптек
  • Условия хранения препарата Расилез
  • Срок годности препарата Расилез

Действующее вещество

Аналоги по АТХ

Фармакологическая группа

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Состав и форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 1 табл.
алискирена гемифумарат 165,75 мг
(соответствует содержанию алискирена — 150 мг)
вспомогательные вещества: МКЦ; кросповидон; повидон; магния стеарат; кремния диоксид коллоидный безводный; титана диоксид (Е171); железа оксид красный (Е172); железа оксид черный (Е172); макрогол (полиэтиленгликоль 4000), тальк, гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза)

в блистерах по 7 шт.; в пачке картонной 1, 2, 4, 8, 12, 14 или 40 блистеров.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 1 табл.
алискирена гемифумарат 331,5 мг
(соответствует содержанию алискирена — 300 мг)
вспомогательные вещества: МКЦ; кросповидон; повидон; магния стеарат; кремния диоксид коллоидный безводный; титана диоксид (Е171); железа оксид красный (Е172); железа оксид черный (Е172); макрогол (полиэтиленгликоль 4000), тальк, гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза)

в блистерах по 7 шт.; в пачке картонной 1, 2, 4, 8, 12, 14 или 40 блистеров.

Описание лекарственной формы

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 150 мг — круглые, двояковыпуклые, с фаской, покрытые пленочной оболочкой светло-розового цвета, без риски, с надпечаткой «IL» на одной стороне и «NVR» — на другой.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 300 мг — овальные, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой коричнево-розового цвета,без риски, с надпечаткой «IU» на одной стороне и «NVR» — на другой.

Характеристика

Фармакологическое действие

Фармакодинамика

Селективный ингибитор ренина непептидной структуры.

Секреция ренина почками и активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы ( РААС ) происходит при снижении ОЦК и почечного кровотока по механизму обратной связи. Ренин воздействует на ангиотензиноген, в результате этого образуется неактивный декапептид — ангиотензин I (ATI), который с помощью АПФ и, частично без его участия, преобразуется в активный октапептид ангиотензин II (АТII). АТII является мощным вазоконстриктором, стимулирует высвобождение катехоламинов из мозгового слоя надпочечников и пресинаптических нервных окончаний, а также усиливает секрецию альдостерона и реабсорбцию натрия, что, в конечном итоге, ведет к повышению АД .

Длительное повышение концентрации АТII стимулирует выработку медиаторов воспаления и фиброза, что приводит к поражению органов-мишеней.

При повышении концентрации АТII в плазме крови отмечается уменьшение секреции ренина по механизму отрицательной обратной связи. Все препараты, ингибирующие РААС (включая ингибиторы ренина), подавляют отрицательную обратную связь, приводя к компенсаторному повышению концентрации ренина в плазме крови, что при лечении ингибиторами АПФ и антагонистами рецепторов ангиотензина II (APA II) приводит к повышению активности ренина плазмы, однако при лечении алискиреном эффекты отрицательной обратной связи нейтрализуются, в результате чего активность ренина плазмы (у больных с артериальной гипертензией — в среднем на 50–80%), ATI и ATII снижается, как при монотерапии алискиреном, так и при комбинации его с другими гипотензивными препаратами.

Повышение активности ренина плазмы крови напрямую связано с увеличением риска сердечно-сосудистых заболеваний как у пациентов с нормальным АД , так и у больных артериальной гипертензией (АГ).

У пациентов с артериальной гипертензией при применении препарата Расилез в дозе 150 и 300 мг 1 раз/сут отмечается дозозависимое продолжительное снижение как сАД , так и дАД в течение 24 ч, включая ранние утренние часы. При приеме препарата Расилез в дозе 300 мг/сут, отношение остаточного действия препарата к максимальному или целевому для дАД составляет 98%.

Через 2 нед регулярного приема препарата отмечается снижение АД на 85–90% от максимального, гипотензивный эффект сохраняется на достигнутом уровне в ходе длительного (до 1 года) применения.

После прекращения лечения препаратом Расилез наблюдается постепенное возвращение АД к исходному уровню в течение нескольких недель, без развития синдрома «отмены» и повышения активности ренина плазмы крови.

Через 4 нед с момента отмены препарата Расилез уровень АД остается достоверно ниже в сравнении с плацебо.

При применении препарата впервые не наблюдается гипотензивной реакции (эффекта «первой дозы») и рефлекторного увеличения ЧСС в ответ на вазодилатацию.

При применении препарата Расилез в виде монотерапии и в комбинации с другими антигипертензивными средствами чрезмерное снижение АД наблюдается в 0,1 и 1% случаев соответственно.

Комбинированная терапия препаратом Расилез с ингибиторами АПФ , антагонистами рецепторов ангиотензина II, блокаторами кальциевых каналов ( БКК ) и диуретиками хорошо переносится пациентами и позволяет достичь дополнительного снижения АД . Частота развития сухого кашля достоверно ниже у больных, получавших комбинацию препарата Расилез с ингибитором АПФ рамиприлом, по сравнению с мототерапией рамиприлом (1,8 и 4,7% соответственно). При применении препарата Расилез в комбинации с БКК амлодипином в дозе 10 мг снижается частота периферических отеков по сравнению с монотерапией амлодипином (2,1 и 11,4% соответственно).

Монотерапия препаратом Расилез при сахарном диабете позволяет достигать эффективного и безопасного снижения АД . У больных с сопутствующим сахарным диабетом применение препарата Расилез в комбинации с рамиприлом приводит к более выраженному снижению АД по сравнению с таковым на фоне монотерапии каждым препаратом в отдельности.

У больных с АГ, ожирением и недостаточным контролем АД на фоне монотерапии гидрохлоротиазидом дополнительное назначение препарата Расилез обеспечивает снижение АД , сопоставимое с комбинацией гидрохлоротиазида с ирбесартаном или амлодипином.

Выраженность антигипертензивного эффекта препарата не зависит от возраста, пола, расовой принадлежности и индекса массы тела.

У пациентов с имеющейся (или в анамнезе) АГ и компенсированной хронической сердечной недостаточностью ( ХСН ) стабильного течения, получавших стандартную терапию в связи с ХСН (ингибиторами АПФ или APA II, бета-адреноблокаторами и для трети больных — антагонистами альдостерона), включение в стандартную терапию препарата Расилез в дозе 150 мг/сут, хорошо переносится. Уровень мозгового натрийуретического пептида (МНП) снижается на 25% в группе пациентов, получавших препарат Расилез, по сравнению с группой плацебо.

У пациентов с АГ, сахарным диабетом типа 2 и нефропатией, получавших лозартан в дозировке 100 мг и оптимизированную антигипертензивную сопутствующую терапию, добавление препарата Расилез в дозе 300 мг/сут ведет к клинически значимому снижению соотношения альбумин–креатинин в моче на 20% по сравнению с плацебо, т.е. с 58 до 46 мг/ммоль. Процент пациентов со снижением соотношения альбумин-кретинин в моче минимум на 50% по сравнению с исходным составляет 24,7 и 12,5% — в группах препарата Расилез и плацебо соответственно.

Фармакокинетика

Абсорбция. После приема внутрь Tmax алискирена в плазме крови составляет 1–3 ч, абсолютная биодоступность — 2,6%. Одновременный прием пищи снижает Cmax и AUC алискирена, однако это не оказывает существенного влияния на фармакодинамику препарата. Поэтому алискирен можно применять независимо от приема пищи.

Увеличение Cmax и AUC алискирена имеет линейную зависимость от дозы препарата в интервале от 75 до 600 мг.

CSS алискирена в плазме крови достигается между 5- и 7-м днем при ежедневном приеме 1 раз/сут и остается постоянной при увеличении начальной дозы в 2 раза.

Распределение. После приема внутрь алискирен равномерно распределяется в организме. После в/в введения средний кажущийся объем распределения ( VSS ) в равновесном состоянии составляет около 135 л, что свидетельствует о значительном внесосудистом распределении алискирена. Алискирен умеренно связывается с белками плазмы крови (47–51%), независимо от концентрации.

Метаболизм и выведение. Средний T1/2 алискирена составляет 40 ч (варьирует от 34 до 41 ч).

Выводится главным образом в неизмененном виде через кишечник (91%). Около 1,4% принятой внутрь дозы метаболизируется с участием изофермента CYP3A4 . После приема внутрь около 0,6% алискирена выводится почками. После в/в введения средний плазменный клиренс составляет около 9 л/ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

При применении алискирена у пациентов старше 65 лет коррекция дозы препарата не требуется.

Больные с нарушениями функции почек. Фармакокинетика алискирена изучена у пациентов с почечной недостаточностью различной степени тяжести. Показатели AUC и Cmax алискирена у пациентов с почечной недостаточностью после однократного применения и после достижения CSS увеличивались в 0,8–2 раза по сравнению со здоровыми лицами. Однако корреляции между вышеуказанными изменениями и степенью нарушения почечной функции не выявлено.

Больные с нарушениями функции печени. Фармакокинетика алискирена существенно не изменяется у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени (5–9 баллов по шкале Child-Pough).

Показания препарата Расилез

Противопоказания

повышенная чувствительность к алискирену или любому другому компоненту препарата;

тяжелые нарушения функции почек (сывороточный креатинин >150 мкмоль/л — для женщин и >177 мкмоль/л — для мужчин и/или скорость клубочковой фильтрации — РААС , может вызывать развитие патологии плода и новорожденного, а также приводить к их гибели. Препарат Расилез, как и другие средства, оказывающие прямое воздействие на РААС , не следует применять при беременности и у женщин, планирующих беременность.

Читайте также:
От чего помогает Валидол: инструкция по применению, показания, противопоказания, механизм действия, побочные эффекты

Перед назначением препаратов, влияющих на РААС , врачу следует проинформировать пациенток детородного возраста о возможности потенциального риска для плода при применении данных ЛС при беременности. При наступлении беременности в период лечения препаратом Расилез прием препарата следует немедленно прекратить.

Неизвестно, выделяется ли алискирен с грудным молоком у человека. При необходимости проведения терапии в период лактации следует прекратить грудное вскармливание на время приема препарата.

Побочные действия

Безопасность применения препарата Расилез оценивалась более чем у 7800 пациентов. Частота нежелательных реакций не была связана с полом, возрастом, индексом массы тела или расовой принадлежностью.

При применении препарата в дозе до 300 мг общая частота нежелательных реакций была сходной с таковой при использовании плацебо. Нежелательные реакции в целом были умеренно выражены, носили временный характер и редко требовали прекращения терапии препаратом. Наиболее часто при применении препарата Расилез у пациентов наблюдалась диарея.

При применении препарата не отмечалось повышения частоты развития сухого кашля, характерного для ингибиторов АПФ . Частота развития сухого кашля на фоне лечения препаратом Расилез (0,9%) была сходной с таковой при приеме плацебо (0,6%).

В ходе клинических исследований в группе препарата Расилез частота развития ангионевротического отека была сходна с таковой в группе плацебо или гидрохлоротиазида.

Частота развития побочных реакций, вероятно связанных с применением препарата, оценивалась следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, РААС , в частности ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II); незначительное повышение концентрации калия в сыворотке крови у пациентов с эссенциальной АГ (0,9% в сравнении с 0,6% при приеме плацебо).

Не наблюдалось клинически значимых изменений показателей общего холестерина, ЛПВП , а также триглицеридов, глюкозы или мочевой кислоты натощак.

Аллергические реакции: в отдельных случаях — ангионевротический отек.

Взаимодействие

Вероятность взаимодействия алискирена с другими ЛС низкая.

Не было выявлено клинически значимого взаимодействия алискирена с аценокумаролом, атенололом, целекоксибом, фенофибратом, пиоглитазоном, аллопуринолом, изосорбида 5-мононитратом, ирбесартаном, дигоксином, рамиприлом и гидрохлоротиазидом.

При применении алискирена с одним из указанных ниже препаратов возможно изменение Cmax или AUC : валсартан (снижение на 28%), метформин (снижение на 28%), амлодипин (повышение на 29%), циметидин (повышение на 19%). Поскольку при совместном применении алискирен не оказывает значимого влияния на фармакокинетику аторвастатина, валсартана, метформина, амлодипина, при одновременном назначении изменения доз препарата Расилез или вышеперечисленных препаратов не требуется.

Взаимодействие на уровне цитохрома P450. Алискирен не ингибирует изоферменты системы цитохрома Р450 ( CYP1A2 , 2С8, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и CYP3A ) и не индуцирует изофермент CYP3A4 . Поскольку алискирен в незначительной степени метаболизируется при участии изоферментов системы цитохрома Р450, клинически значимое влияние препарата Расилез на биодоступность препаратов, являющихся индукторами или ингибиторами изоферментов системы цитохрома Р450 или метаболизирующихся с его участием, маловероятно.

Взаимодействие на уровне P-гликопротеина (Pgp), кодируемого генами MDR1/Mdr1a/1b. Поскольку в экспериментальных исследованиях было установлено, что Pgp (мембранный переносчик молекул) играет важную роль в регуляции абсорбции и распределения алискирена, возможно изменение фармакокинетики последнего при одновременном применении с веществами, ингибирующими Pgp (в зависимости от степени ингибирования). Не установлено значимого взаимодействия алискирена со слабо или умеренно активными Pgp-ингибиторами, такими как атенолол, дигоксин, амлодипин и циметидин.

При одновременном применении с активным Pgp-ингибитором аторвастатином (в дозе 80 мг/сут) в равновесном состоянии отмечается повышение AUC и Cmax алискирена (доза 300 мг/сут) на 50%.

При одновременном приеме активного Pgp-ингибитора кетоконазола (200 мг) и алискирена (300 мг) наблюдается повышение плазменной концентрации последнего (AUC и Cmax ) на 80%. В экспериментальных исследованиях одновременный прием алискирена с кетоконазолом приводил к повышению абсорбции последнего из ЖКТ и снижению его выведения с желчью. Изменения плазменной концентрации алискирена при одновременном применении с кетоконазолом или аторвастатином ожидаются в диапазоне концентраций, определяемых при увеличении дозы алискирена в 2 раза. В контролируемых клинических исследованиях была продемонстрирована безопасность препарата при дозе 600 мг и увеличении максимальной рекомендуемой терапевтической дозы в 2 раза. При применении алискирена вместе с кетоконазолом или аторвастатином коррекция дозы алискирена не требуется.

При применении с таким высокоактивным Pgp-ингибитором, как циклоспорин (200 и 600 мг), у здоровых лиц отмечалось увеличение Cmax и AUC алискирена (75 мг) в 2,5 и 5 раз соответственно. В связи с этим не рекомендуется применять препарат Расилез одновременно с циклоспорином.

При одновременном применении алискирена с фуросемидом отмечается снижение AUC и Cmax фуросемида на 28 и 49% соответственно. Для предотвращения возможной задержки жидкости при назначении алискирена вместе с фуросемидом в начале и в процессе лечения необходимо корректировать дозу фуросемида в зависимости от клинического эффекта.

Учитывая опыт применения других препаратов, влияющих на РААС , следует с осторожностью назначать алискирен вместе с солями калия, калийсберегающими диуретиками, калийсодержащими заменителями пищевой соли или любыми другими лекарственными средствами, которые способны повышать концентрацию калия в крови.

Способ применения и дозы

Внутрь, независимо от приема пищи, как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими антигипертензивными средствами.

Рекомендуемая начальная доза препарата Расилез составляет 150 мг 1 раз в сутки. Развитие антигипертензивного эффекта наблюдается через 2 нед после начала терапии в дозе 150 мг 1 раз в сутки. При недостаточном контроле АД доза препарата может быть увеличена до 300 мг 1 раз/сут.

У пациентов старше 65 лет коррекция дозы препарата не требуется.

Применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет. Поскольку эффективность и безопасность препарата Расилез у детей и подростков (младше 18 лет) пока не установлены, препарат не рекомендуется применять у данной категории пациентов.

У пациентов с нарушениями функции почек (при скорости клубочковой фильтрации более 30 мл/мин) и печени от легкой до умеренной степени (5–9 баллов по Child-Pough) коррекция дозы препарата не требуется.

Передозировка

Имеются ограниченные данные по передозировке препарата.

Симптомы: наиболее вероятный и основной симптом — выраженное снижение АД .

Лечение: поддерживающая терапия.

Особые указания

У больных сахарным диабетом на фоне терапии алискиреном в комбинации с ингибитором АПФ отмечалось повышение частоты гиперкалиемии (5,5%). При применении препарата Расилез и других препаратов, влияющих на РААС , у пациентов, страдающих сахарным диабетом, необходимо регулярно контролировать электролитный состав плазмы крови и функцию почек.

Прием препарата следует немедленно прекратить при признаках аллергических реакций (например при затруднении дыхания или глотания, отеках лица, конечностей, губ, языка). На фоне терапии препаратом Расилез возможно повышение концентрации калия, креатинина, азота мочевины крови, характерное для препаратов, влияющих на РААС .

В начале лечения препаратом Расилез у пациентов со сниженным ОЦК и/или гипонатриемией ( в т.ч. на фоне высоких доз диуретиков) возможна симптоматическая артериальная гипотензия. Перед применением препарата следует провести коррекцию нарушений водно-солевого баланса. У пациентов со сниженным ОЦК и/или гипонатриемией лечение должно проводиться под тщательным медицинским наблюдением

Расилез – инструкция по применению

ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению препарата

Регистрационный номер:

Торговое название: Расилез

Международное непатентованное название (МНН): алискирен

Лекарственная форма: таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав:

Описание:
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 150 мг: круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой светло-розового цвета, без риски, с надпечаткой «IL» на одной стороне и «NVR» на другой.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 300 мг: овальные, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, светло-красного цвета, без риски, с надпечаткой «Ш» на одной стороне и «NVR» на другой.

Фармакотерапевтическая группа: ренина ингибитор.

Код ATX: С09ХА02

Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Алискирен – селективный ингибитор ренина непептидной структуры, обладающий выраженной активностью. Секреция ренина почками и активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) происходит при снижении объема циркулирующей крови и почечного кровотока по механизму обратной связи. Ренин воздействует на ангиотензиноген, в результате чего образуется неактивный декапептид – ангиотензин 1 (ATI), который с помощью ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и, частично, без его участия, преобразуется в активный октапептид ангиотензин II (ATII). ATII является мощным вазоконстриктором, стимулирует высвобождение катехоламинов из мозгового слоя надпочечников и пресинаптических нервных окончаний, а также усиливает секрецию альдостерона и реабсорбцию ионов натрия, что, в конечном итоге, ведет к повышению артериального давления (АД).

Длительное повышение концентрации ATII стимулирует выработку медиаторов воспаления и фиброза, что приводит к поражению органов-мишеней.

При повышении концентрации ATII в плазме крови отмечается уменьшение секреции ренина по механизму обратной отрицательной связи.

Читайте также:
От чего помогает Нитроглицерин: инструкция по применению, показания, противопоказания, механизм действия, побочные эффекты

Все препараты, ингибирующие РААС (включая ингибиторы ренина), подавляют отрицательную обратную связь, приводя к компенсаторному повышению концентрации ренина в плазме крови, что при лечении ингибиторами АПФ и и антагонистами рецепторов к ангиотензину II (АРА II) приводит к повышению активности ренина плазмы, однако при лечении алискиреном эффекты отрицательной обратной связи нейтрализуются, в результате чего активность ренина плазмы (у больных с АГ в среднем на 50-80%), AT I и AT II снижается, как при монотерапии алискиреном, так и при комбинации его с другими гипотензивными препаратами. Повышение активности ренина плазмы крови напрямую связано с увеличением риска сердечно-сосудистых заболеваний как у пациентов с нормальным АД, так и у больных артериальной гипертензией (АГ).

У пациентов с АГ при применении препарата Расилез в дозе 150 и 300 мг 1 раз в сутки отмечается дозозависимое продолжительное снижение как систолического, так и диастолического АД в течение 24 часов, включая ранние утренние часы. При приеме Расилеза 300 мг/сут. отношение остаточного действия препарата к максимальному или целевому для диастолического АД составляет 98%. Через 2 недели регулярного приема препарата отмечается снижение АД на 8590% от максимального, гипотензивный эффект сохраняется на достигнутом уровне в ходе длительного (до 1 года) применения. После прекращения лечения препаратом Расилез наблюдается постепенное возвращение АД к исходному уровню в течение нескольких недель, без развития синдрома «отмены» и повышения активности ренина плазмы крови.

Через 4 недели с момента отмены препарата Расилез уровень АД остается достоверно ниже в сравнении с плацебо.

При применении препарата впервые не наблюдается гипотензивной реакции (эффекта «первой дозы») и рефлекторного увеличения частоты сердечных сокращений (ЧСС) в ответ на вазодилатацию.

При применении Раснлеза в монотерапии и в комбинации с другими антигипертензивными средствами чрезмерное снижение АД наблюдается в 0,1 % и 1% случаев, соответственно.

Комбинированная терапия Раснлезом с ингибиторами АПФ, антагонистами рецепторов ангиотензина II, блокаторами «медленных» кальциевых каналов (БМКК) и диуретиками хорошо переносится пациентами и позволяет достичь дополнительного снижения АД. Частота развития «сухого» кашля достоверно ниже у больных, получавших комбинацию Раснлеза с ингибитором АПФ рамиприлом но сравнению с монотерапией рамиприлом (1,8% и 4,7%, соответственно). При применении препарата Расилез в комбинации с БМКК амлодипином в дозе 10 мг снижается частота периферических отеков по сравнению с монотерапией амлодипином (2,1% и 11,4%, соответственно).

Монотерапия Раснлезом при сопутствующем сахарном диабете позволяет достигать эффективного и безопасного снижения АД. У больных с сопутствующим сахарным диабетом применение препарата Расилез в комбинации с рамиприлом приводит к более выраженному снижению АД по сравнению с таковым на фоне монотерапии каждым препаратом в отдельности.

У больных с АГ, ожирением и недостаточным контролем АД на фоне монотерапии гидрохлоротиазидом дополнительное назначение препарата Расилез обеспечивает снижение АД, сопоставимое с комбинацией гидрохлоротиазида с ирбесартаном или амлодипином.

Выраженность антигипертензивного эффекта препарата не зависит от возраста, пола, расовой принадлежности и индекса массы тела.

У пациентов с имеющейся (или в анамнезе) АГ и компенсированной хронической сердечной недостаточностью (ХСН) стабильного течения, получавших стандартную терапию в связи с ХСН (ингибиторами АПФ или АРА II, бета-адреноблокаторами и для трети больных – антагонистами альдостерона), включение в стандартную терапию препарата Расилез в дозе 150 мг/сут. хорошо переносится. Уровень мозгового натрнйуретического пептида (МНП) снижается на 25% в группе пациентов, получавших Расилез по сравнению с группой плацебо.

У пациентов с АГ, сахарным диабетом 2 типа и нефропатией, получавших лозартан в дозировке 100 мг и оптимизированную антигипертензивную сопутствующую терапию, добавление препарата Расилез в дозе 300 мг/сут. ведет к клинически значимому снижению соотношения альбумин-креатннин в моче на 20% но сравнению с плацебо, т.е. с 58 мг/ммоль до 46 мг/ммоль. Процент пациентов со снижением соотношении альбумин-креатинин в моче минимум на 50% по сравнению с исходным составляет 24.7% и 12,5% в группах Расилеза и плацебо соответственно.

Фармакокинетика
Абсорбция
После приема внутрь время достижения максимальной концентрации (Сmax) алискирена в плазме крови составляет 1-3 ч, абсолютная биодоступность – 2.6%. Одновременный прием пищи снижает Сmax и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) алискирена, однако это не оказывает существенного влияния на фармакодинамику препарата. Поэтому алискирен можно применять независимо от приема пищи. Повышение Сmax и AUC алискирена имеет линейную зависимость от дозы препарата в интервале от 75 до 600 мг. Равновесная концентрация алискирена в плазме крови достигается между 5 и 7 днем при ежедневном приеме 1 раз в сутки и остается постоянной при увеличении начальной дозы в 2 раза.

Распределение
После приема внутрь алискирен равномерно распределяется в организме. После внутривенного введения средний объем распределения в равновесном состоянии составляет около 135 л, что свидетельствует о значительном внесосудистом распределении алискирена. Препарат умеренно связывается с белками плазмы крови (47-51%), независимо от концентрации.

Метаболизм и выведение
Средний период полувыведения алискирена составляет 40 ч (варьирует от 34 до 41 ч). Препарат выводится главным образом в неизмененном виде через кишечник (91%). Около 1,4% принятой внутрь дозы метаболизируется с участием изофермента CYP3A4. После приема внутрь около 0.6% алискирена выводится почками. После внутривенного введения средний плазменный клиренс составляет около 9 л/ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов
Больные в возрасте старше 65 лет
При применении алискирена у пациентов старше 65 лет коррекции дозы препарата не требуется.

Больные с нарушениям и функции почек
Фармакокинетика алискирена изучалась у пациентов с почечной недостаточностью различной степени. Показатели AUC и Сmaxалискирена у пациентов с почечной недостаточностью после однократного применения и после достижения равновесной концентрации увеличивались в 0,8-2 раза в сравнении со здоровыми лицами. Однако корреляции между вышеуказанными изменениями и степенью нарушения почечной функции не выявлено.

Больные с нарушениями функции печени
Фармакокинетика алискирена существенно не изменяется у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени (5-9 баллов но шкале Чайлд-Пьюга).

Показания к применению
Артериальная гипертензия.

Противопоказания
Повышенная чувствительность к алискирену или любому другому компоненту препарата. Эффективность и безопасность применения Расилеза у детей и подростков в возрасте до 18 лет, у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (креатинин >150 мкмоль/л для женщин и >177 мкмоль/л – для мужчин и/или показатель клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин), с нефротическим синдромом, реноваскулярной гипертензией и при проведении регулярной процедуры гемодиализа, а также с нарушениями функции печени тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пьюга) не установлены.

С осторожностью
Следует соблюдать осторожность при назначении препарата больным с односторонним или двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки сахарным диабетом, сниженным объемом циркулирующей крови, гипонатриемией, гиперкалиемией или пациентам после трансплантации почки.

Безопасность применения Расилеза у больных с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки не установлена.

Применение при беременности и в период лактации
Достаточных данных по безопасности применения Расилеза у беременных нет. Применение во время беременности препаратов, оказывающих прямое влияние на РААС, может вызывать развитие патологии плода и новорожденного, а также приводить к их гибели. Расилез, как и другие средства, оказывающие прямое воздействие на РААС, не следует применять при беременности и у женщин, планирующих беременность. Перед назначением препаратов, влияющих на РААС, врачу следует проинформировать пациенток детородного возраста о возможности потенциального риска для плода при применении данных лекарственных средств во время беременности. При наступлении беременности в период лечения Расилезом прием препарата следует немедленно прекратить.

Неизвестно, проникает ли алискирен в грудное молоко. Вопрос о прекращении приема Расилеза пациенткой, кормящей грудью, должен рассматриваться врачом с учетом пользы терапии для матери и возможного риска для ребенка. На время лечения Расилезом следует прекратить грудное вскармливание.

Способ применения и дозы
Расилез можно применять независимо от приема пищи, как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими антигипертензивными средствами.

Рекомендуемая начальная доза Расилеза составляет 150 мг 1 раз в сутки. Развитие антигипертензивного эффекта наблюдается через 2 недели после начала терапии в дозе 150 мг 1 раз в сутки. При недостаточном контроле АД доза препарата может быть увеличена до 300 мг 1 раз в сутки.

Применение у пациентов старше 65 лет

У пациентов старше 65 лет коррекции дозы препарата не требуется

Применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Поскольку безопасность и эффективность Расилеза у детей и подростков (младше 18 лет) пока не установлены, препарат не рекомендуется применять у данной категории пациентов.

Читайте также:
Фибраты: список препаратов, механизм действия, отличие от статинов

Применение у пациентов с нарушениями функции почек или печени

У больных с нарушениями функции почек (при клубочковой фильтрации более 30 мл/мин) и печени (5-9 баллов по шкале Чайлд-Пьюга) от легкой до тяжелой степени коррекции дозы препарата не требуется.

Побочное действие
Безопасность применения Расилеза оценивалась более чем у 7800 пациентов. Частота нежелательных явлений (НЯ) не была связана с полом, возрастом, индексом массы тела или расовой принадлежностью.

При применении препарата в дозе до 300 мг общая частота НЯ была сходной с таковой при использовании плацебо. Нежелательные явления в целом были умеренно выражены, носили временный характер и редко требовали прекращения терапии препаратом. Наиболее часто при применении Расилеза у пациентов наблюдалась диарея.

При применении препарата не отмечалось повышения частоты развития «сухого» кашля, характерного для ингибиторов АПФ. Частота развития «сухого» кашля на фоне лечения Расилезом (0,9%) была сходной с таковой при приеме плацебо (0,6%).

В ходе клинических исследований в группе Расилеза частота развития ангионевротического отека была сходна с таковой в группе плацебо или гидрохлоротиазида.

Частота развития НЯ, вероятно связанных с применением препарата, оценивалась следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Вероятность взаимодействия алискирена с другими лекарственными средствами низкая. Не было выявлено клинически значимого взаимодействия алискирена с аценокумаролом, атенололом, целекоксибом, фенофибратом, пиоглитазоном, аллопуринолом, изосорбида 5-мононитратом, ирбесартаном, дигоксином, рамиприлом и гидрохлоротиазидом.

При применении алискирена с одним из указанных ниже препаратов возможно изменение его Сmax или AUC: валсартан (снижение на 28%), метформин (снижение на 28%), амлодипин (повышение на 29%), циметидин (повышение на 19%).

Поскольку при совместном применении алискирен не оказывает значимого влияния на фармакокинетику аторвастатина, валсартана, метформина, амлодипина, при одновременном назначении изменения дозировок Расилеза или вышеперечисленных препаратов не требуется.

Взаимодействие на уровне цитохрома Р450. Алискирен не ингибирует изоферменты цитохрома Р450 (CYP1A2, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и CYP3A) и не индуцирует изофермент CYP3A4. Поскольку алискирен в незначительной степени метаболизируется изоферментами цитохрома Р450, клинически значимое влияние Расилеза на биодоступность препаратов, являющихся индукторами или ингибиторами цитохрома Р450 или метаболизирующихся с его участием, маловероятно.

Взаимодействие на уровне Р-гликопротеина (Pgp), кодируемого генами MDRl/Mdrla/lb. Поскольку в экспериментальных исследованиях было установлено, что Р-гликопротеин (мембранный переносчик молекул) играет важную роль в регуляции абсорбции и распределения алискирена, возможно изменение фармакокинетики последнего при одновременном применении с веществами, ингибирующими Pgp (в зависимости от степени ингибирования). Не установлено значимого взаимодействия алискирена со слабо или умеренно активными Pgp-ингибиторами, такими, как атенолол, дигоксин, амлодипин и циметидин.

При одновременном применении с активным Pgp-ингибитором аторвастатином (в дозе 80 мг/сут) в равновесном состоянии отмечается повышение AUC и Сmах алискирена (доза 300 мг/сут) на 50%.

При одновременном приеме активного Pgp-ингибитора кетоконазола (200 мг) и алискирена(300 мг) наблюдается повышение плазменной концентрации последнего (AUC и Сmax) на 80%. В экспериментальных исследованиях одновременный прием алискирена с кетоконазолом приводил к повышению абсорбции последнего в желудочно-кишечном тракте и снижению его выведения с желчью. Изменения плазменной концентрации алискирена в плазме при одновременном применении с кетоконазолом или аторвастатином ожидаются в диапазоне концентраций, определяемых при увеличении дозы алискирена в 2 раза. В контролируемых клинических исследованиях была продемонстрирована безопасность препарата в дозе 600 мг и увеличения максимальной рекомендуемой терапевтической дозы в 2 раза.

При применении алискирена вместе с кетоконазолом или аторвастатином коррекции дозы алискирена не требуется. При применении с таким высоко активным Pgp-ингибитором, как циклоспорин (200 и 600 мг), у здоровых лиц отмечалось повышение Сmах и AUC алискирена (75 мг) в 2.5 и 5 раз, соответственно. В связи с этим не рекомендуется применять Расилез одновременно с циклоспорином.

При одновременном применении алискирена с фуросемидом отмечается снижение AUC и Сmах фуросемида на 28% и 49% соответственно. Для предотвращения возможной задержки жидкости при назначении алискирена вместе с фуросемидом в начале и в процессе лечения необходимо корректировать дозу фуросемида в зависимости от клинического эффекта.

Учитывая опыт применения других препаратов, влияющих на РААС, следует с осторожностью назначать алискирен вместе с солями калия, калийсберегающими диуретиками, калийсодержащими заменителями пищевой соли или любыми другими лекарственными средствами, могущими повышать концентрацию калия в крови.

Особые указания
У больных сахарным диабетом на фоне терапии алискиреном в комбинации с ингибитором АПФ отмечалось повышение частоты гиперкалиемии (5,5%). При применении Расилеза и других препаратов, влияющих на РААС, у пациентов, страдающих сахарным диабетом, необходимо регулярно контролировать электролитный состав плазмы крови и функцию почек.

Прием препарата следует немедленно прекратить при признаках аллергических реакций (например, при затруднении дыхания или глотания, отеках лица, конечностей, губ, языка). На фоне терапии Расилезом возможно повышение концентрации калия, креатинина, азота мочевины крови, характерное для препаратов, влияющих на РААС.

В начале лечения Расилезом у пациентов со сниженным объемом циркулирующей крови (ОЦК) и/или гипонатриемией (в том числе на фоне высоких доз диуретиков) возможна симптоматическая артериальная гипотензия. Перед применением препарата следует провести коррекцию нарушений водно-солевого баланса. У пациентов со сниженным ОЦК и/или гипонатриемией лечение должно проводиться под тщательным медицинским наблюдением.

Влияние на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами
Влияние Расилеза на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не изучалось.

Форма выпуска
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 150 мг или 300 мг по 7 шт. в блистере 1, 2,4 8, 12, 14 или 40 блистеров вместе инструкцией по медицинскому применению картонной пачке.

Условия хранения
При температуре не выше 30°С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности
2 года.

Препарат не следует использовать после истечения срока годности.

Условия отпуска из аптек
По рецепту.

Новартис Фарма АГ, Швейцария,
Произведено:
Новартис Фарма Штейн АГ, Швейцария/Novartis Pharma AG, Switzerland, manufactured by Novartis Pharma Stein AG, Switzerland;

Новартис Фарма АГ, Швейцария,
Произведено:
Новартис Фарма С.п.А, Италия/ Novartis Pharma AG, Switzerland, manufactured by Novartis Pharma S.p.A, Italy

Адрес:
Лихтштрассе 35 4056, Базель, Швейцария/Lichtstrasse 35 4056, Basel, Switzerland

Расилез : инструкция по применению

Состав

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
действующее вещество:
алискирена гемифумарат 165,75 мг или 331,50 мг (что соответствует 150 мг или 300 мг алискирена);
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, повидон, магния стеарат; кремния диоксид коллоидный безводный, титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е 172), железа оксид черный (Е 172), макрогол (полиэтиленгликоль 4000), тальк, гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза).

Описание

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 150 мг: круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой светло-розового цвета, без риски, с надпечаткой «IL» на одной стороне и «NVR» на другой.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 300 мг: овальные, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, светло-красного цвета, без риски, с надпечаткой «Ш» на одной стороне и «NVR» на другой.

Фармакотерапевтическая группа

Фармакологические свойства

Алискирен – селективный ингибитор ренина непептидной структуры, обладающий выраженной активностью. Секреция ренина почками и активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) происходит при снижении объема циркулирующей крови и почечного кровотока по механизму обратной связи. Ренин воздействует на ангиотензиноген, в результате чего образуется неактивный декапептид – ангиотензин 1 (ATI), который с помощью ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и, частично, без его участия, преобразуется в активный октапептид ангиотензин II (ATII). ATII является мощным вазоконстриктором, стимулирует высвобождение катехоламинов из мозгового слоя надпочечников и пресинаптических нервных окончаний, а также усиливает секрецию альдостерона и реабсорбцию ионов натрия, что, в конечном итоге, ведет к повышению артериального давления (АД).

Длительное повышение концентрации ATII стимулирует выработку медиаторов воспаления и фиброза, что приводит к поражению органов-мишеней.

При повышении концентрации ATII в плазме крови отмечается уменьшение секреции ренина по механизму обратной отрицательной связи.

Все препараты, ингибирующие РААС (включая ингибиторы ренина), подавляют отрицательную обратную связь, приводя к компенсаторному повышению концентрации ренина в плазме крови, что при лечении ингибиторами АПФ и и антагонистами рецепторов к ангиотензину II (АРА II) приводит к повышению активности ренина плазмы, однако при лечении алискиреном эффекты отрицательной обратной связи нейтрализуются, в результате чего активность ренина плазмы (у больных с АГ в среднем на 50-80%), AT I и AT II снижается, как при монотерапии алискиреном, так и при комбинации его с другими гипотензивными препаратами. Повышение активности ренина плазмы крови напрямую связано с увеличением риска сердечно-сосудистых заболеваний как у пациентов с нормальным АД, так и у больных артериальной гипертензией (АГ).

Читайте также:
Список эффективных препаратов от бессонницы: таблетки без рецепта, правила приема, побочные действия

У пациентов с АГ при применении препарата Расилез в дозе 150 и 300 мг 1 раз в сутки отмечается дозозависимое продолжительное снижение как систолического, так и диастолического АД в течение 24 часов, включая ранние утренние часы. При приеме Расилеза 300 мг/сут. отношение остаточного действия препарата к максимальному или целевому для диастолического АД составляет 98%. Через 2 недели регулярного приема препарата отмечается снижение АД на 8590% от максимального, гипотензивный эффект сохраняется на достигнутом уровне в ходе длительного (до 1 года) применения. После прекращения лечения препаратом Расилез наблюдается постепенное возвращение АД к исходному уровню в течение нескольких недель, без развития синдрома «отмены» и повышения активности ренина плазмы крови.

Через 4 недели с момента отмены препарата Расилез уровень АД остается достоверно ниже в сравнении с плацебо.

При применении препарата впервые не наблюдается гипотензивной реакции (эффекта «первой дозы») и рефлекторного увеличения частоты сердечных сокращений (ЧСС) в ответ на вазодилатацию.

При применении Раснлеза в монотерапии и в комбинации с другими антигипертензивными средствами чрезмерное снижение АД наблюдается в 0,1 % и 1% случаев, соответственно.

Комбинированная терапия Раснлезом с ингибиторами АПФ, антагонистами рецепторов ангиотензина II, блокаторами «медленных» кальциевых каналов (БМКК) и диуретиками хорошо переносится пациентами и позволяет достичь дополнительного снижения АД. Частота развития «сухого» кашля достоверно ниже у больных, получавших комбинацию Раснлеза с ингибитором АПФ рамиприлом но сравнению с монотерапией рамиприлом (1,8% и 4,7%, соответственно). При применении препарата Расилез в комбинации с БМКК амлодипином в дозе 10 мг снижается частота периферических отеков по сравнению с монотерапией амлодипином (2,1% и 11,4%, соответственно).

Монотерапия Раснлезом при сопутствующем сахарном диабете позволяет достигать эффективного и безопасного снижения АД. У больных с сопутствующим сахарным диабетом применение препарата Расилез в комбинации с рамиприлом приводит к более выраженному снижению АД по сравнению с таковым на фоне монотерапии каждым препаратом в отдельности.

У больных с АГ, ожирением и недостаточным контролем АД на фоне монотерапии гидрохлоротиазидом дополнительное назначение препарата Расилез обеспечивает снижение АД, сопоставимое с комбинацией гидрохлоротиазида с ирбесартаном или амлодипином.

Выраженность антигипертензивного эффекта препарата не зависит от возраста, пола, расовой принадлежности и индекса массы тела.

У пациентов с имеющейся (или в анамнезе) АГ и компенсированной хронической сердечной недостаточностью (ХСН) стабильного течения, получавших стандартную терапию в связи с ХСН (ингибиторами АПФ или АРА II, бета-адреноблокаторами и для трети больных – антагонистами альдостерона), включение в стандартную терапию препарата Расилез в дозе 150 мг/сут. хорошо переносится. Уровень мозгового натрнйуретического пептида (МНП) снижается на 25% в группе пациентов, получавших Расилез по сравнению с группой плацебо.

У пациентов с АГ, сахарным диабетом 2 типа и нефропатией, получавших лозартан в дозировке 100 мг и оптимизированную антигипертензивную сопутствующую терапию, добавление препарата Расилез в дозе 300 мг/сут. ведет к клинически значимому снижению соотношения альбумин-креатннин в моче на 20% но сравнению с плацебо, т.е. с 58 мг/ммоль до 46 мг/ммоль. Процент пациентов со снижением соотношении альбумин-креатинин в моче минимум на 50% по сравнению с исходным составляет 24.7% и 12,5% в группах Расилеза и плацебо соответственно.

Абсорбция
После приема внутрь время достижения максимальной концентрации (Сmax) алискирена в плазме крови составляет 1-3 ч, абсолютная биодоступность – 2.6%. Одновременный прием пищи снижает Сmax и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) алискирена, однако это не оказывает существенного влияния на фармакодинамику препарата. Поэтому алискирен можно применять независимо от приема пищи. Повышение Сmax и AUC алискирена имеет линейную зависимость от дозы препарата в интервале от 75 до 600 мг. Равновесная концентрация алискирена в плазме крови достигается между 5 и 7 днем при ежедневном приеме 1 раз в сутки и остается постоянной при увеличении начальной дозы в 2 раза.

Распределение
После приема внутрь алискирен равномерно распределяется в организме. После внутривенного введения средний объем распределения в равновесном состоянии составляет около 135 л, что свидетельствует о значительном внесосудистом распределении алискирена. Препарат умеренно связывается с белками плазмы крови (47-51%), независимо от концентрации.

Метаболизм и выведение
Средний период полувыведения алискирена составляет 40 ч (варьирует от 34 до 41 ч). Препарат выводится главным образом в неизмененном виде через кишечник (91%). Около 1,4% принятой внутрь дозы метаболизируется с участием изофермента CYP3A4. После приема внутрь около 0.6% алискирена выводится почками. После внутривенного введения средний плазменный клиренс составляет около 9 л/ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Больные в возрасте старше 65 лет
При применении алискирена у пациентов старше 65 лет коррекции дозы препарата не требуется.

Больные с нарушениям и функции почек
Фармакокинетика алискирена изучалась у пациентов с почечной недостаточностью различной степени. Показатели AUC и Сmaxалискирена у пациентов с почечной недостаточностью после однократного применения и после достижения равновесной концентрации увеличивались в 0,8-2 раза в сравнении со здоровыми лицами. Однако корреляции между вышеуказанными изменениями и степенью нарушения почечной функции не выявлено.

Больные с нарушениями функции печени
Фармакокинетика алискирена существенно не изменяется у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени (5-9 баллов но шкале Чайлд-Пьюга).

Расилез – описание препарата, инструкция по применению, отзывы

Таблетки пероральные Расилез (Rasilez)

Инструкция по медицинскому применению препарата

Описание фармакологического действия

Показания к применению

Форма выпуска

Фармакодинамика

Фармакокинетика

Абсорбция. После приема внутрь Tmax алискирена в плазме крови составляет 1–3 ч, абсолютная биодоступность — 2,6%. Одновременный прием пищи снижает Cmax и AUC алискирена, однако это не оказывает существенного влияния на фармакодинамику препарата. Поэтому алискирен можно применять независимо от приема пищи.

Увеличение Cmax и AUC алискирена имеет линейную зависимость от дозы препарата в интервале от 75 до 600 мг.

CSS алискирена в плазме крови достигается между 5- и 7-м днем при ежедневном приеме 1 раз/сут и остается постоянной при увеличении начальной дозы в 2 раза.

Распределение. После приема внутрь алискирен равномерно распределяется в организме. После в/в введения средний кажущийся объем распределения (VSS) в равновесном состоянии составляет около 135 л, что свидетельствует о значительном внесосудистом распределении алискирена. Алискирен умеренно связывается с белками плазмы крови (47–51%), независимо от концентрации.

Метаболизм и выведение. Средний T1/2 алискирена составляет 40 ч (варьирует от 34 до 41 ч).

Выводится главным образом в неизмененном виде через кишечник (91%). Около 1,4% принятой внутрь дозы метаболизируется с участием изофермента CYP3A4. После приема внутрь около 0,6% алискирена выводится почками. После в/в введения средний плазменный клиренс составляет около 9 л/ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

При применении алискирена у пациентов старше 65 лет коррекция дозы препарата не требуется.

Больные с нарушениями функции почек. Фармакокинетика алискирена изучена у пациентов с почечной недостаточностью различной степени тяжести. Показатели AUC и Cmax алискирена у пациентов с почечной недостаточностью после однократного применения и после достижения CSS увеличивались в 0,8–2 раза по сравнению со здоровыми лицами. Однако корреляции между вышеуказанными изменениями и степенью нарушения почечной функции не выявлено.

Больные с нарушениями функции печени. Фармакокинетика алискирена существенно не изменяется у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени (5–9 баллов по шкале Child-Pough).
Фармакодинамика

Селективный ингибитор ренина непептидной структуры.

Секреция ренина почками и активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) происходит при снижении ОЦК и почечного кровотока по механизму обратной связи. Ренин воздействует на ангиотензиноген, в результате этого образуется неактивный декапептид — ангиотензин I (ATI), который с помощью АПФ и, частично без его участия, преобразуется в активный октапептид ангиотензин II (АТII). АТII является мощным вазоконстриктором, стимулирует высвобождение катехоламинов из мозгового слоя надпочечников и пресинаптических нервных окончаний, а также усиливает секрецию альдостерона и реабсорбцию натрия, что, в конечном итоге, ведет к повышению АД.

Длительное повышение концентрации АТII стимулирует выработку медиаторов воспаления и фиброза, что приводит к поражению органов-мишеней.

При повышении концентрации АТII в плазме крови отмечается уменьшение секреции ренина по механизму отрицательной обратной связи. Все препараты, ингибирующие РААС (включая ингибиторы ренина), подавляют отрицательную обратную связь, приводя к компенсаторному повышению концентрации ренина в плазме крови, что при лечении ингибиторами АПФ и антагонистами рецепторов ангиотензина II (APA II) приводит к повышению активности ренина плазмы, однако при лечении алискиреном эффекты отрицательной обратной связи нейтрализуются, в результате чего активность ренина плазмы (у больных с артериальной гипертензией — в среднем на 50–80%), ATI и ATII снижается, как при монотерапии алискиреном, так и при комбинации его с другими гипотензивными препаратами.

Читайте также:
Обзор лучших калийсберегающих диуретиков последнего поколения, механизм действия препаратов, показания к назначению и побочные эффекты

Повышение активности ренина плазмы крови напрямую связано с увеличением риска сердечно-сосудистых заболеваний как у пациентов с нормальным АД, так и у больных артериальной гипертензией (АГ).

У пациентов с артериальной гипертензией при применении препарата Расилез в дозе 150 и 300 мг 1 раз/сут отмечается дозозависимое продолжительное снижение как сАД, так и дАД в течение 24 ч, включая ранние утренние часы. При приеме препарата Расилез в дозе 300 мг/сут, отношение остаточного действия препарата к максимальному или целевому для дАД составляет 98%.

Через 2 нед регулярного приема препарата отмечается снижение АД на 85–90% от максимального, гипотензивный эффект сохраняется на достигнутом уровне в ходе длительного (до 1 года) применения.

После прекращения лечения препаратом Расилез наблюдается постепенное возвращение АД к исходному уровню в течение нескольких недель, без развития синдрома «отмены» и повышения активности ренина плазмы крови.

Через 4 нед с момента отмены препарата Расилез уровень АД остается достоверно ниже в сравнении с плацебо.

При применении препарата впервые не наблюдается гипотензивной реакции (эффекта «первой дозы») и рефлекторного увеличения ЧСС в ответ на вазодилатацию.

При применении препарата Расилез в виде монотерапии и в комбинации с другими антигипертензивными средствами чрезмерное снижение АД наблюдается в 0,1 и 1% случаев соответственно.

Комбинированная терапия препаратом Расилез с ингибиторами АПФ, антагонистами рецепторов ангиотензина II, блокаторами кальциевых каналов (БКК) и диуретиками хорошо переносится пациентами и позволяет достичь дополнительного снижения АД. Частота развития сухого кашля достоверно ниже у больных, получавших комбинацию препарата Расилез с ингибитором АПФ рамиприлом, по сравнению с мототерапией рамиприлом (1,8 и 4,7% соответственно). При применении препарата Расилез в комбинации с БКК амлодипином в дозе 10 мг снижается частота периферических отеков по сравнению с монотерапией амлодипином (2,1 и 11,4% соответственно).

Монотерапия препаратом Расилез при сахарном диабете позволяет достигать эффективного и безопасного снижения АД. У больных с сопутствующим сахарным диабетом применение препарата Расилез в комбинации с рамиприлом приводит к более выраженному снижению АД по сравнению с таковым на фоне монотерапии каждым препаратом в отдельности.

У больных с АГ, ожирением и недостаточным контролем АД на фоне монотерапии гидрохлоротиазидом дополнительное назначение препарата Расилез обеспечивает снижение АД, сопоставимое с комбинацией гидрохлоротиазида с ирбесартаном или амлодипином.

Выраженность антигипертензивного эффекта препарата не зависит от возраста, пола, расовой принадлежности и индекса массы тела.

У пациентов с имеющейся (или в анамнезе) АГ и компенсированной хронической сердечной недостаточностью (ХСН) стабильного течения, получавших стандартную терапию в связи с ХСН (ингибиторами АПФ или APA II, бета-адреноблокаторами и для трети больных — антагонистами альдостерона), включение в стандартную терапию препарата Расилез в дозе 150 мг/сут, хорошо переносится. Уровень мозгового натрийуретического пептида (МНП) снижается на 25% в группе пациентов, получавших препарат Расилез, по сравнению с группой плацебо.

У пациентов с АГ, сахарным диабетом типа 2 и нефропатией, получавших лозартан в дозировке 100 мг и оптимизированную антигипертензивную сопутствующую терапию, добавление препарата Расилез в дозе 300 мг/сут ведет к клинически значимому снижению соотношения альбумин-креатинин в моче на 20% по сравнению с плацебо, т.е. с 58 до 46 мг/ммоль. Процент пациентов со снижением соотношения альбумин-кретинин в моче минимум на 50% по сравнению с исходным составляет 24,7 и 12,5% — в группах препарата Расилез и плацебо соответственно.

Использование во время беременности

Данных по безопасности применения препарата Расилез при беременности недостаточно. Применение во время беременности препаратов, оказывающих прямое влияние на РААС, может вызывать развитие патологии плода и новорожденного, а также приводить к их гибели. Препарат Расилез, как и другие средства, оказывающие прямое воздействие на РААС, не следует применять при беременности и у женщин, планирующих беременность.

Перед назначением препаратов, влияющих на РААС, врачу следует проинформировать пациенток детородного возраста о возможности потенциального риска для плода при применении данных ЛС при беременности. При наступлении беременности в период лечения препаратом Расилез прием препарата следует немедленно прекратить.

Неизвестно, выделяется ли алискирен с грудным молоком у человека. При необходимости проведения терапии в период лактации следует прекратить грудное вскармливание на время приема препарата.

Противопоказания к применению

Побочные действия

Способ применения и дозы

Внутрь, независимо от приема пищи, как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими антигипертензивными средствами.

Рекомендуемая начальная доза препарата Расилез составляет 150 мг 1 раз в сутки. Развитие антигипертензивного эффекта наблюдается через 2 нед после начала терапии в дозе 150 мг 1 раз в сутки. При недостаточном контроле АД доза препарата может быть увеличена до 300 мг 1 раз/сут.

У пациентов старше 65 лет коррекция дозы препарата не требуется.

Применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет. Поскольку эффективность и безопасность препарата Расилез у детей и подростков (младше 18 лет) пока не установлены, препарат не рекомендуется применять у данной категории пациентов.

У пациентов с нарушениями функции почек (при скорости клубочковой фильтрации более 30 мл/мин) и печени от легкой до умеренной степени (5–9 баллов по Child-Pough) коррекция дозы препарата не требуется.

Передозировка

Имеются ограниченные данные по передозировке препарата.

Симптомы: наиболее вероятный и основной симптом — выраженное снижение АД.

Лечение: поддерживающая терапия.

Взаимодействия с другими препаратами

Особые указания при приеме

У больных сахарным диабетом на фоне терапии алискиреном в комбинации с ингибитором АПФ отмечалось повышение частоты гиперкалиемии (5,5%). При применении препарата Расилез и других препаратов, влияющих на РААС, у пациентов, страдающих сахарным диабетом, необходимо регулярно контролировать электролитный состав плазмы крови и функцию почек.

Прием препарата следует немедленно прекратить при признаках аллергических реакций (например при затруднении дыхания или глотания, отеках лица, конечностей, губ, языка). На фоне терапии препаратом Расилез возможно повышение концентрации калия, креатинина, азота мочевины крови, характерное для препаратов, влияющих на РААС.

В начале лечения препаратом Расилез у пациентов со сниженным ОЦК и/или гипонатриемией (в т.ч. на фоне высоких доз диуретиков) возможна симптоматическая артериальная гипотензия. Перед применением препарата следует провести коррекцию нарушений водно-солевого баланса. У пациентов со сниженным ОЦК и/или гипонатриемией лечение должно проводиться под тщательным медицинским наблюдением.

Артериальная гипертензия: обзор препаратов

Тонкости консультирования клиентов аптеки с рецептами на ингибиторы АПФ и сартаны

Артериальная гипертензия — самая распространенная сердечно-сосудистая патология, которой страдает около 40 % взрослого населения Европы [1]. Разумеется, это приводит и высокому спросу на антигипертензивные препараты независимо от сезона. И хотя в задачу первостольника прежде всего входит предложить несколько вариантов ЛС согласно выписанному в рецепте МНН, ему также предстоит разъяснять побочные эффекты, дозировку, а иногда и отвечать на вопросы об особенностях механизма действия. Поэтому мы решили предложить нашим читателям цикл статей о группе антигипертензивных препаратов и особенностях работы с запросами на них. Начнем с блокаторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.

РААС: основа основ

Прежде чем приступить к описанию препаратов, ненадолго погрузимся в тонкости фармакологии и еще раз вспомним, каков механизм действия ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, или РААС.

РААС — сложная гормонально-ферментативная система, в которую вовлечены практически все органы и ткани организма, но ключевые роли в ней принадлежат печени, почкам, надпочечникам и легким.

В печени постоянно синтезируется альфа-2‑глобулин ангиотензиноген. В то же время в почках вырабатывается фермент ренин в ответ на снижение внутрипочечного давления, снижение доставки натрия и хлора, а также на гипоксию. Он поступает, так же как и ангиотензиноген, в системный кровоток, где и связывается с ним с образованием ангиотензина I.

Ангиотензин I — вещество практически инертное. Он не действует на сосуды и является лишь предшественником активного компонента ангиотензина II. В образовании последнего наряду с ангиотензином I участвует ангиотензинпревращающий фермент (АПФ), который вырабатывается в легких.

Ангиотензин II — главное звено схемы РААС. Он проявляет мощный сосудосуживающий эффект и воздействует на органы-мишени, в которых расположены рецепторы к нему. Прежде всего речь идёт об эндотелии, сердце и почках. Вот почему высокий уровень ангиотензина II связан не только с повышением давления, но и с поражением сосудистой стенки, миокарда, почек и с развитием хронической сердечной и почечной недостаточности.

Кроме того, ангиотензин II вызывает усиление синтеза гормона надпочечников альдостерона. Последний участвует в контроле артериального давления (АД), регулируя гомеостаз калия, натрия и объема внутриклеточной жидкости. Под его влиянием повышается давление, увеличивается чувствительность гладких мышц сосудов к сосудосуживающим веществам, в том числе ангиотензину II.

Читайте также:
Обзор недорогих, но эффективных таблеток от головной боли

Таким образом, РААС напрямую вовлечена в драму под названием «артериальная гипертензия», играя в ней одну из главных ролей. К счастью, существует возможность заблокировать эту систему. Сделать это позволяют препараты двух фармакологических групп — ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА, они же сартаны).

Первый класс препаратов — ингибиторы АПФ

Препараты этой группы стали одним из первых классов ЛС, которые эффективно снижают активность РААС, — их разработка началась еще в 60‑х годах прошлого века [2]. Сегодня они входят в категорию так называемых «лекарств, спасающих жизни» (life-saving drugs), в связи с доказанной способностью улучшать прогноз при ряде сердечно-сосудистых и почечных заболеваний [2].

Ингибиторы АПФ: механизм действия и эффект

Ингибиторы АПФ снижают уровень циркулирующего ангиотензина II за счет блокады ангиотензинпревращающего фермента, что обусловливает комплексный фармакологический эффект:

  • антигипертензивный;
  • кардиопротективный;
  • ангиопротективный;
  • антиатеросклеротический;
  • противовоспалительный.

При приеме препаратов группы ингибиторы АПФ также улучшается углеводный обмен: повышается чувствительность тканей к инсулину и улучшается метаболизм глюкозы.

Показания и свойства

Спектр активности иАПФ позволяет использовать их при артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца, хронической сердечной недостаточности, нефропатиях и остром инфаркте миокарда [3].

Ингибиторы АПФ относятся к группе антигипертензивных препаратов, которые определенно снижают АД и замедляют прогрессирование сердечной недостаточности, что определяет их широкое применение в кардиологии. Данные обзора с участием 158 998 пациентов с АГ показали, что прием иАПФ позволяет снизить смертность от всех вышеперечисленных причин. Это — существенное преимущество препаратов иАПФ, в том числе и по сравнению с блокаторами ангиотензина II [4].

Однако иАПФ все‑таки не способны полностью предотвратить превращение ангиотензина I в ангиотензин II, поскольку существует ряд других ферментов, которые успешно «заменяют» АПФ. Именно так работают, к примеру, ферменты химаза, эластаза и катепсин G [5]. При применении иАПФ эти вещества компенсаторно активируются, и блокада РААС становится неполной. Это — существенный недостаток иАПФ.

О чем предупредить клиента?

Важно! Во время консультации уместно подчеркнуть, что препараты, блокирующие активность РААС — иАПФ и БРА, — при постоянном применении наряду с антигипертензивным эффектом защищают сердце и сосуды, достоверно снижая частоту сердечно-сосудистых катастроф. Это маленькое замечание может послужить убедительным аргументом в пользу регулярного и дисциплинированного употребления таких ЛС, согласно инструкции и рекомендациям врача.

Ингибиторы АПФ: вспомним поименно

Рассмотрим особенности некоторых препаратов — представителей группы иАПФ.

  • Каптоприл — первый непептидный иАПФ, синтезированный в 1975 году [2]. Единственный таблетированный иАПФ, который используется для купирования гипертонического криза. Дозу назначает врач (12,5–50 мг).
  • Лизиноприл — единственный гидрофильный иАПФ, который не накапливается в жировой ткани. Поэтому его рекомендуют при АГ на фоне избыточной массы тела и метаболического синдрома [2].
  • Рамиприл — иАПФ, который в рандомизированном исследовании продемонстрировал значительное снижение общей смертности от ССЗ у пациентов группы высокого риска на 16 %, смертности от инфаркта миокарда — на 20 %, от инсульта — на 32 %, а от хронической сердечной недостаточности на — 23 % [6]. Кроме того, частота развития новых случаев диабета на фоне приема рамиприла была на 33 % ниже, чем в группе плацебо [7].
  • Фозиноприл — иАПФ, который подходит для больных АГ на фоне тяжелой почечной недостаточности, поскольку выводится двумя взаимозаменяемыми путями: через печень и почки.
  • Эналаприл — единственный иАПФ, имеющий парентеральную форму (активный метаболит эналаприла — эналаприлат). Эналаприлат, так же как и каптоприл, применяется для купирования гипертонического криза.
  • Зофеноприл — один из самых липофильных иАПФ. За счет высокой липофильности легко проникает в органы и ткани, проявляя особое сродство к сердцу и сосудам. Оказывает длительное антиишемическое и кардиопротективное действие, проявляет антиоксидантный эффект [8].
  • Спираприл — имеет длительный период полувыведения, что обеспечивает длительное и равномерное антигипертензивное действие. Не требует титрования дозы [9].
  • Хинаприл обладает высокой тканевой специфичностью — подавляет АПФ в плазме, легких, почках, сердце, стенке сосудов. Улучшает функцию эндотелия сосудов, оказывая антиатеросклеротическое действие [10].

Переносимость иАПФ

Предмет особого внимания первостольников, как специалистов, отпускающих препарат, — побочные эффекты иАПФ. Несмотря на в целом благоприятный профиль безопасности, неблагоприятные реакции — слабое звено препаратов этой группы.

О чем предупредить клиента?

  • На фоне приема иАПФ в 1–10 % случаев развивается сухой кашель [6]. По способности его вызывать разные представители группы практически не различаются между собой, и замена одного иАПФ на другой не позволяет улучшить переносимость в этом отношении [11].
  • При приеме монопрепаратов иАПФ крайне редко может возникать отек Квинке (но чаще, чем при приеме других антигипертензивных) [2]. Считается, что ЛС этой группы не вызывают это осложнение, а облегчают его возникновение у предрасположенных пациентов. Отпуская иАПФ, уместно подчеркнуть, что при появлении сложностей с дыханием и одышки необходимо немедленно связаться с лечащим врачом [11].

Второй класс препаратов — блокаторы рецепторов ангиотензина II

Исследования, которые были сконцентрированы на изучении возможностей блокады РААС, привели к открытию группы препаратов, лишенных классического недостатка иАПФ — побочного эффекта в виде кашля. БРА, или сартаны, более полно блокируют РААС, за счет чего обеспечивают лучшую переносимость, чем их предшественники. Несмотря на относительно недавнее введение в клиническую практику — сартаны начали использоваться для длительного лечения АГ только в 1999 году, — представители этой группы сегодня стали одними из наиболее популярных антигипертензивных ЛС [12].

Сартаны: механизм действия и эффект

Фармакологический эффект сартанов идентичен эффекту иАПФ. За счет конкурентной блокады рецепторов ангиотензина II они подавляют вазоконстрикцию, секрецию альдостерона, уменьшают гипертрофию миокарда, а также улучшают функцию эндотелия.

Механизм действия БРА заключается не в блокаде ангиотензинпревращающего фермента, как в случае с иАПФ, а в блокаде рецепторов ангиотензина АТ1, через которые и реализуется подавляющее большинство физиологических эффектов ангиотензина II (вазоконстрикция и так далее). АТ1‑рецепторы расположены преимущественно в гладкой мускулатуре сосудов, сердце, печени, коре надпочечников, почках, легких и мозге.

За последние 10 лет появились препараты, которые некоторые специалисты предлагают выделить в отдельное, второе поколение БРА. Они не только блокируют АТ1‑рецепторы, но и способствуют нормализации обмена углеводов и липидов.

Показания и свойства

Сартаны, так же как и иАПФ, назначают при целом ряде заболеваний, в том числе при артериальной гипертензии, хронической сердечной недостаточности, перенесенном инфаркте миокарда, диабетической нефропатии, фибрилляции предсердий и метаболическом синдроме. Кроме того, БРА становятся препаратами выбора в ситуациях, когда на фоне приема иАПФ развивается кашель [13].

Доказана эффективность сартанов выраженно снижать артериальное давление и оказывать кардиопротективное действие [13, 14], а также:

  • снижать частоту инфаркта миокарда, инсульта;
  • уменьшать частоту госпитализаций по причине хронической сердечной недостаточности;
  • уменьшать выраженность симптомов ХСН;

Кроме того, некоторые БРА, так же как и иАПФ, снижают вероятность развития диабета и проявляют нефропротективный эффект.

Отдельные представители сартанов

Большинство сартанов имеет схожие свойства и мало чем отличается друг от друга как по фармакокинетическим показателям, так и по гипотензивной и кардиопротективной активности. Но всё же некоторые БРА имеют особенности:

  • Лозартан — первый синтезированный сартан, оказывает урикозурическое действие, то есть повышает выведение мочевой кислоты. Поэтому его целесообразно применять при сопутствующей подагре [4].
  • Валсартан блокирует, наряду с рецепторами АТ1, и рецепторы АТ2, расположенные в сосудах. За счет блокады последних препарат оказывает сосудорасширяющее действие [13].
  • Телмисартан повышает чувствительность тканей к инсулину и усиливает утилизацию глюкозы в мышцах и тканях. При дозировках, используемых для лечения АГ, препарат действует подобно сахароснижающим ЛС — производным тиазолидиндиона (пиоглитазон, росиглитазон). Именно этот препарат некоторые специалисты считают представителем сартанов второго поколения [13].
  • Азилсартана медоксомил — новый сартан, более прочно связывается с рецепторами АТ1 по сравнению с другими БРА, за счет чего оказывает мощный и продолжительный антигипертензивный эффект, превосходящий эффект других сартанов. Препарат повышает чувствительность тканей к инсулину и влияет на массу жировой ткани, снижая ее. Перспективен ЛС для больных АГ, имеющих метаболические нарушения [14].
  • Фимасартан — еще один новый ингибитор БРА, разработанный корейской компанией. Применяется только в качестве антигипертензивного средства [15].

Переносимость сартанов

БРА отличаются хорошей переносимостью, в том числе и по сравнению с иАПФ, поскольку не вызывают кашель. Высокий профиль безопасности препаратов этой группы — залог приверженности больных лечению и успешного результата. Побочные эффекты, которые могут возникать при приеме сартанов, обычно мало выражены. Как правило, они носят преходящий характер и редко становятся основанием для отмены лечения.

Читайте также:
Обзор препаратов от болей в области сердца: список и названия таблеток, противопоказания и побочные эффекты

О чем предупредить клиента?

  • На фоне приема сартанов очень редко возникают неблагоприятные реакции — по данным исследований, их частота такая же, как при приеме плацебо. Тем не менее зарегистрированы такие побочные эффекты, как головная боль, головокружение и общая слабость. Обычно они проходят сами и не требуют отмены препарата [15].

В заключение еще раз подчеркнем: иАПФ и БРА доказали и гипотензивный, и кардиопротективный эффект. Подавляющее большинство препаратов этих групп (за исключением фимасартана) сегодня применяется для лечения широкого спектра сердечно-сосудистых заболеваний. Единственное важное условие их эффективности — регулярный, длительный прием и соблюдение всех рекомендаций врача. Напомнив об этом посетителю с рецептом на иАПФ и БРА в конце консультации, первостольник выполнит свой профессиональный долг, приобретет лояльного клиента, а заодно внесет свой вклад в борьбу с одним из самых распространенных заболеваний в мире.

  1. Карабаева А. И. и др. Этиология, патогенез, клиническая картина артериальной гипертензии в пожилом возрасте //Вестник Казахского Национального медицинского университета, 2013. № 4.
  2. Saleem T. S. M., Bharani K., Gauthaman K. ACE inhibitors–angiotensin II receptor antagonists: A useful combination therapy for ischemic heart disease //Open access emergency medicine: OAEM. 2010; 2 (51).
  3. Abuissa H. et al. Angiotensin-converting enzyme inhibitors or angiotensin receptor blockers for prevention of type 2 diabetes: a meta-analysis of randomized clinical trials //Journal of the American College of Cardiology. 2005; 46 (5): 821–826.
  4. Кузнецов В. И., Стуров Н. В. Применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II (сартанов) в общей врачебной практике //Земский врач, 2010. № 2.
  5. Васильева А. Д. Блокаторы ангиотензиновых рецепторов в лечении артериальной гипертонии //Русский медицинский журнал, 2007. Т. 15. № 23. С. 1–5.
  6. Linda L. Herman; Khalid Bashir. Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors NCBI (дата обращения 31.07.2019). URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK431051/
  7. Осадчий К. К., Подзолков В. И. Сердечно сосудистый континуум: могут ли ингибиторы АПФ разорвать «порочный круг»? //Редакционная коллегия, 2008. С. 7.
  8. Несукай Е. Г. Зофеноприл: ингибитор ангиотензинпревращающего фермента с особыми свойствами //Український кардіологічний журнал, 2013. № 2. С. 97–102.
  9. Горбунов В. М. Спираприл – современный ингибитор ангиотензинпревращающего фермента //Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2005. Т. 4. № 3 ч I.
  10. Сычев Д. А. Муслимова О. В. Органопротективные аспекты хинаприла: фармакогенетические аспекты //Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2011. Т. 10. № 2. С. 98–101.
  11. Сиренко Ю. Н. Эналаприл в кардиологии и терапии: стандарт эффективности и безопасности среди ингибиторов АПФ //Новости медицины и фармации, 2011. № 13–14. С. 6–8.
  12. Булдакова Н. Г. Антагонисты рецепторов ангиотензина в клинической практике //Рус. мед. журн., 2008. № 11. С. 1567–1570.
  13. Бронская Г. М., Коршак Т. А., Казакевич Д. В. Клинико-фармакологическая характеристика блокаторов рецепторов ангиотензина II в лечении артериальной гипертензии и хронической сердечной недостаточности //Проблемы здоровья и экологии, 2009. № 3 (21).
  14. Чазова A. Е. Возможности нового блокатора рецепторов к ангиотензину II азилсартана медоксомила в лечении артериальной гипертонии у пациентов с метаболическими нарушениями //Системные гипертензии, 2015. Т. 11. № 4. С. 58–61.
  15. По данным ГРЛС на 01.08.2019.

Нашли ошибку? Выделите текст и нажмите Ctrl+Enter.

Прямой ингибитор ренина – алискирен: новые возможности антигипертензивной терапии при метаболическом синдроме

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: ингибитор, синдром, метаболизм, алискирен, диабет, атеросклероз, ожирение, стенокардия, Расилез

Артериальная гипертония (АГ) является одним из проявлений совокупности метаболических отклонений, которые включают абдоминальное ожирение, характерную дислипидемию – низкое содержание липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), высокое содержание липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридов (ТГ), нарушенную толерантность к глюкозе, а также инсулинорезистентность (ИР) и гиперинсулинемию (ГИ), лежащих в основе МС. Известно, что при МС, даже без наличия АГ, отмечается субклиническое поражение органов-мишеней, особенно почек – микроальбуминурия (МАУ), снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ), сердца, сосудов. Присоединение АГ значительно усугубляет эти органные нарушения.

Сочетание АГ и ожирения особенно неблагоприятно сказывается на функционировании почек. Так, в международном проспективном исследовании, включавшем 20 828 поликлинических пациентов с АГ, было показано, что при сочетании этих двух заболеваний частота выявления МАУ возрастает примерно в 2 раза, чем в среднем по поликлинической популяции [1].

Уровень экскреции альбумина с мочой коррелирует не только с показателями индекса массы тела (ИМТ), но и с показателями окружности талии (ОТ) у пациентов с АГ. Даже при избыточной массе тела (ИМТ 25–29,9 кг/м 2 ) частота МАУ превышает указанный показатель для средней популяции АГ и составляет 58,6%. Для пациентов с ожирением (ИМТ выше 30 кг/м 2 ) показатель частоты выявляемости МАУ возрастает до 62,1% [1].

Учитывая большое значение активации РААС в патогенезе АГ у больных с ожирением, становится понятным, почему лекарственные препараты, влияющие на РААС, – ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА), являются препаратами выбора для лечения АГ у этой группы пациентов. В последние годы появился препарат нового класса – прямой ингибитор ренина (ПИР) – алискирен, с отличным от ИАПФ и БРА влиянием на РААС. ИАПФ блокируют АПФ, БРА блокируют рецепторы к АТ II, а ПИР действуют на ренин, уменьшая плазменную активность ренина. Все эти группы препаратов снижают АД и предотвращают поражение почек, сердца и сосудов.

При назначении ИАПФ и БРА компенсаторно по механизму обратной связи повышается выброс ренина из почек, повышается плазменная активность ренина и порочный каскад запускается вновь. С этим связано ускользание эффекта на ИАПФ. Алискирен является единственным на сегодня селективным ПИР. Алискирен, связываясь с активным центром молекулы ренина, препятствует превращению ангиотензиногена в АТ I. Молекула алискирена является устойчивой, имеет непептидную структуру и высокое сродство к ренину человека. Алискирен действует в начальной точке активации РААС, уменьшая активность ренина плазмы и предотвращая образование АТ I из ангиотензиногена, порочный каскад не запускается и механизм обратной связи не активируется. Повышение плазменной активности ренина является доказанным независимым фактором риска сердечно-сосудистой смертности и осложнений.

В течение последних 15 лет в нескольких исследованиях доказано, что повышенная плазменная активность ренина связана с повышенным риском смертности и заболеваемости у пациентов с АГ, коронарным атеросклерозом и хронической сердечной недостаточностью (ХСН).

Благодаря такому уникальному механизму действия, алискирен уже был выделен в Российских рекомендациях по диагностике и лечению АГ за 2008 год [2]. В 2009 году в новых рекомендациях по диагностике и лечению АГ Европейского общества по артериальной гипертензии нет указания на его применение в той или иной конкретной клинической ситуации [3]. Но в этих же рекомендациях алискирену посвящена целая глава – как новому классу антигипертензивных препаратов. В ней суммируются новые данные, полученные за последние 2 года. Отмечено, что, во-первых, алискирен показал эффективность в снижении систолического АД (САД) и диастолического АД (ДАД) у пациентов с АГ в монотерапии, во-вторых, данный препарат эффективен в комбинации с тиазидными диуретиками, антагонистами кальция, ИАПФ и БРА [4–6], в-третьих, недавно появились данные о способности алискирена защищать органы-мишени на этапе субклинических поражений при использовании в комбинации с БРА.

В одном исследовании у пациентов с АГ и СД с протеинурией данная комбинация препаратов привела к большему снижению экскреции белка с мочой, чем при назначении только БРА [7]. В другом же исследовании среди пациентов с АГ и гипертрофией миокарда левого желудочка (ЛЖ) данная комбинация не привела к достоверно большему уменьшению гипертрофии миокарда ЛЖ, чем при назначении только БРА [8]. В третьем исследовании среди пациентов с сердечной недостаточностью данная комбинация достоверно превосходила назначение только блокатора РААС с целью уменьшения концентрации в плазме мозгового натрийуретического пептида [9], признанного прогностического показателя сердечной недостаточности [10]. Доступные данные оправдывают применение алискирена у пациентов с АГ, особенно в сочетании с другими препаратами. Это также подтверждается хорошей переносимостью алискирена.

Как правило, при уменьшении массы тела происходит снижение уровня АД, и чем больше снижение массы тела, тем более выражена степень снижения АД. Отмечено, что при возрастании ИМТ эффективность антигипертензивной терапии снижается и требует либо увеличения доз препаратов проводимого лечения, либо добавления к схеме лечения дополнительных препаратов. Как показали результаты исследования Bramlage и соавт., с ростом степени ожирения неуклонно увеличивается среднее количество назначаемых препаратов для достижения контроля АД у пациентов с АГ [11]. Так, по данным исследования HYDRA (The Hypertension and Diabetes Risk Screening and Awareness), при нормальном ИМТ монотерапия применяется у 51,1%, а два, три и более препаратов получают 48,9% пациентов, то при ожирении (ИМТ > 40 кг/м 2 ) два, три и более препаратов получает уже 64,9% пациентов [12].

Читайте также:
Таблетки от головной боли при грудном вскармливании

Неудовлетворительный контроль АД при ожирении может быть связан с комплексом патофизиологических эффектов, влияющих на почечную функцию и морфологию. Ожирение способствует увеличению реабсорбции натрия в почечных канальцах и уменьшает натрийурез за счет активации РААС и симпатической нервной системы (СНС). Длительно текущее ожирение вызывает значительные структурные нарушения почек и ухудшает функцию нефронов, создавая тем самым предпосылки к дальнейшему прогрессированию АГ. В целом, с увеличением степени ожирения значительно возрастает процент использования таких групп антигипертензивных препаратов как ИАПФ и диуретики, что еще раз подтверждает основные механизмы, поддерживающие высокое АД у пациентов с ожирением: гиперактивация РААС и задержка жидкости.

По данным Prescott и соавт., при анализе эффективности антигипертензивной терапии у пациентов с ожирением (гидрохлортиазид (ГХТЗ), амлодипин/ГХТЗ 10/25 мг, ирбесартан/ГХТЗ 300/25 мг и алискирен/ГХТЗ 300/25 мг) было показано, что с увеличением ИМТ антигипертензивная эффективность терапии, основанной на БРА, антагонистах кальция и диуретике, снижается. В группе пациентов с ожирением 3 степени (ИМТ ≥ 40 мг/м 2 ) гипотензивный эффект был менее выражен, чем в общей группе пациентов с ожирением 1-2 степени (ИМТ 30–39,9 кг/м 2 ) [13].

Напротив, сочетание алискирена с ГХТЗ не только не потеряло эффективность у наиболее тяжелых пациентов, но и в большей степени увеличило антигипертензивный эффект именно у группы с наибольшим ИМТ (> 40 кг/м 2 ) по сравнению с группой пациентов с меньшей степенью ожирения [13].

Согласно проведенному анализу (J. Jordan и соавт.) плазменной активности ренина в 4 группах пациентов с ожирением, по сравнению с базальным уровнем плазменная активность ренина значительно увеличивается в группах: монотерапии ГХТЗ (+66,1%), амлодипин/ГХТЗ (+195,6%) и ирбесартан/ГХТЗ (+536,6%). Напротив, в группе терапии алискирен/ГХТЗ плазменная активность ренина достоверно снизилась по сравнению с базальным уровнем (-45%), тем самым нивелируя один из важных независимых факторов СС смертности и СС осложнений [14].

Эти данные легко объяснить, если принять во внимание механизм действия ПИР – алискирена, который обладает рядом отличий от уже существующих классов. Алискирен действует, связываясь с активным центром молекулы ренина, тем самым предотвращая взаимодействие ренина с ангиотензиногеном и образование АТ I – предшественника АТ II, который способен стимулировать незрелые адипоциты к росту и дифференцировке.

Таким образом, препятствуя превращениям ангиотензиногена, алискирен действует патогенетически и нейтрализует дальнейшую активацию молодых адипоцитов жировой ткани посредством АТ II. Если рассматривать влияние ИАПФ и БРА на РААС, то обращает на себя внимание тот факт, что эти препараты по механизму обратной связи повышают концентрацию и активность ренина и проренина в плазме.

Эффективность алискирена была доказана в ряде сравнительных исследований с ИАПФ. По данным Uresin и соавт., при сравнении двух режимов монотерапии алискиреном 300 мг/сут. и рамиприлом 10 мг/сут. у пациентов с АГ и СД, алискирен обеспечивал достоверно большее снижение АД. Средний ИМТ в исследовании был выше 30 кг/м 2 . Таким образом, в исследовании, где подавляющее большинство пациентов страдали ожирением, алискирен в монотерапии оказался способным снизить АД на 19,7 мм рт. ст. по сравнению с 14,9 мм рт. ст. на проводимой терапии рамиприлом (p 3,0 ммоль/л, гипергликемия натощак, нарушение толерантности к глюкозе. Наличие у пациента центрального ожирения и двух из дополнительных критериев является основанием для диагностирования у него метаболического синдрома.

Критериями исключения были тяжелые сердечно-сосудистые заболевания, включающие артериальную гипертонию III степени, острый инфаркт миокарда, стенокардию III–IV ФК, нестабильную стенокардию, сердечную недостаточность, острое нарушение мозгового крово-обращения, клинически значимые изменения ЭКГ, требующие немедленной терапии; вторичные АГ: реноваскулярную, эндокринную; хроническую почечную недостаточность; тяжелые нарушения функции печени (превышение уровня трансаминаз в 2 раза и более нормы); беременность и период лактации.

Всем пациентам, включенным в исследование, был назначен алискирен в дозе 150–300 мг/сут. До начала исследования 70% пациентов уже принимали антигипертензивную терапию, однако целевого уровня АД не достигли. Больным, которые уже принимали ИАПФ, БРА или антигипертензивные препараты других классов в виде монотерапии в средних терапевтических дозах, но, тем не менее, не достигшим целевого уровня АД, предшествующая терапия была заменена на алискирен в стартовой дозе 150 мг. Если дозы указанных групп препаратов были максимальными, то стартовая доза алискирена составила
300 мг/сут, при необходимости для достижения целевых значений АД к терапии алискиреном добавляли гипотиазид в дозе 12,5 мг.

До и после терапии использовались следующие методы исследования: антропометрические – окружность талии (показа-тель абдоминального ожирения) определяли при помощи сантиметровой ленты, накладываемой циркулярно под краем реберной дуги. ИМТ рассчитывался по формуле Кетле: ИМТ = масса тела (кг) / рост (м), возведенный в квадрат. Показатели – холестерин, триглицериды – определяли в пробах венозной крови, взятой натощак, то есть не ранее чем через 12 ч после последнего приема пищи, при помощи ферментативного колориметрического метода с использованием наборов фирмы DIASYS (Германия) на биохимическом автоанализаторе EXPRESS PLUS (CHIRON/Diagnostics, Великобритания). Содержание глюкозы в плазме крови определяли глюкозооксидазным методом с использованием набора Glucose GOD-PAP (Roche) на автоанализаторе EXPREES PLUS (CHIRON/Diagnostics, Великобритания). Результаты выражали в ммоль/л. Проведение перорального теста толерантности к глюкозе (ПТТГ) начинали не позднее 10 ч утра. После забора пробы венозной крови для определения уровня глюкозы натощак, пациент принимал внутрь 75 г дегидратированной глюкозы, разведенной в 200 мл воды, после чего через 2 ч осуществляли следующий забор крови для определения постпрандиального уровня глюкозы. Микроальбуминурию определяли методом иммунотурбидиметрического анализа. За норму принимали концентрацию альбумина в моче менее 20 мг/л в ночной порции мочи. Регистрация ЭКГ в 12-ти отведениях проводилась по стандартной методике.

Состояние сосудистой стенки оценивали плече-лодыжечным методом объемной сфигмографии с помощью прибора VaSera-1000 (Fucuda Denshi, Япония) по следующим показателям:

  • R/L-PWV – скорости пульсовой волны (СПВ) по артериям преимущественно эластического типа справа и слева;
  • CAVI1/L-CAVI1 – сердечно-лодыжечному сосудистому индексу справа и слева. Это новый показатель, отражающий истинную жесткость сосудистой стенки. Он позволяет исключить влияние уровня АД на артериальную ригидность. CAVI вычисляется путем регистрации пульсовых волн в двух точках и измерением систолического и диастолического АД (Ps, Pd): CAVI = 1/k 2 (ln x Ps/Pd) PWV’ 2 ;
  • R-АI – индексу прироста (аугментации), характеризующему величину отраженной волны. Он вычислялся по формуле: R-АI = Р1/Р2, где Р1 – давление на пике ударной волны и Р2 – давление на пике отраженной волны.
  • При обработке результатов использовался пакет прикладных программ Statistica 6.0 (StatSoft Inc., США). При нормальном распределении для анализа применяли параметрический критерий t Стьюдента. Результаты представлены в виде М ± SD. Для каждого признака (из числа включенных в анализ) проводили попарное сравнение заданных групп пациентов (реализаций), с выявлением достоверных различий между ними.

В результате лечения алискиреном достоверно снизились практически все исходно повышенные показатели суточного профиля АД. Целевого уровня АД (как САД, так и ДАД) достигли 80% пациентов. В среднем днем САД снизилось с 137,38 ± 2,3 до 126,57 ± 1,9 мм рт. ст. (р ≤ 0,01), ДАД с 84,90 ± 1,99 до 78,14 ± 1,25 мм рт. ст. (р ≤ 0,05) (рис. 1).

На фоне терапии алискиреном произошло значительное снижение индекса времени (ИВ) САД с 53,07 ± 5,91 до 21,28 ± 4,71% (р ≤ 0,001) и ИВ ДАД с 47,70 ± 6,54 до 20,04 ± 4,59% (р ≤ 0,001), что свидетельствует о высокой антигипертензивной эффективности препарата.

У пациентов, принимающих алискирен, через 6 месяцев вес тела снизился в среднем с 95,18 ± 4,84 до 93,03 ± 4,61 кг, однако эти изменения были недостоверными. ИМТ и ОТ существенно не менялись.

В результате терапии алискиреном уровень глюкозы натощак не менялся, однако отмечено достоверное снижение постпрандиального уровня глюкозы с 7,22 ± 0,36 до 6,20 ± 0,22 ммоль/л (р ≤ 0,05) (рис. 2). Показатели липидного обмена достоверно не менялись. В целом по группе значимого снижения микроальбуминурии не произошло, однако, при более тщательном анализе, в группе пациентов с исходно высоким уровнем микроальбуминурии, отмечено достоверное снижение уровня микроальбумина мочи с 70,2 ± 21,7 до 41,3 ± 13,6 мг/л (р ≤ 0,05) (рис. 3).

Еще одной задачей нашего исследования была оценка влияния терапии алискиреном на состояние магистральных сосудов. По данным объемной сфигмографии отмечено уменьшение ригидности артерий. СПВ, которая исходно была выше нормальных значений, достоверно снизилась с 14,21 ± 0,45 до 12,98 ± 0,23 м/с (р ≤ 0,05) (рис. 4), т.е. достигла нормы.

Читайте также:
Обзор недорогих, но эффективных препаратов от головокружения

Индексы CAVI имели тенденцию к снижению, однако достоверной динамики этих показателей получено не было. Помимо СПВ и СAVI, оценивался индекс R-AI, дающий представление о системной артериальной эластичности, геометрии и тонусе артериального дерева. Нами зарегистрировано достоверное снижение этого параметра c 1,13 ± 0,04 до 1,01 ± 0,01 (р ≤ 0,05), что свидетельствует об улучшении структурно-функциональных свойств сосудистой стенки.

На фоне назначения алискирена не было существенной динамики показателей креатинина, АСТ и АЛТ. Побочных эффектов на фоне его приема не наблюдалось, абсолютное большинство больных отметили хорошую переносимость препарата и отсутствие нежелательных явлений при его назначении.

  • Терапия алискиреном сопровождалась хорошим антигипертензивным эффектом со снижением как систолического, так и диастолического АД до целевых значений у 80% пациентов с АГ и МС. Лечение алискиреном у больных с АГ и МС сопровождалось улучшением показателей углеводного обмена: отмечалось достоверное снижение постпрандиального уровня глюкозы.
  • Терапия алискиреном не оказала влияния на показатели липидного обмена у больных АГ и МС.
  • У пациентов с МС и АГ, а также исходно высоким уровнем микроальбуминурии в результате терапии алискиреном отмечено достоверное снижение микроальбумина мочи.
  • На фоне лечения алискиреном зарегистрировано снижение ригидности магистральных артерий и улучшение структурно-функциональных свойств сосудистой стенки, отмечено достоверное снижение скорости пульсовой волны и индекса аугментации R-AI.
  • Терапия алискиреном сопровождалась хорошим профилем переносимости и отсутствием нежелательных явлений при его применении.

Таким образом, прямое ингибирование ренина с помощью алискирена у больных с МС и АГ продемонстрировало высокую антигипертензивную эффективность с хорошим профилем переносимости и безопасности. Терапия алискиреном сопровождается достоверным улучшением основных показателей суточного профиля АД, снижением постпрандиального уровня глюкозы, уменьшением исходно повышенного уровня микроальбумина в моче, а также снижением ригидности магистральных артерий уже в первые 6 месяцев лечения.

Рациональные комбинации антигипертензивных препаратов

Стенограмма лекции

Общая продолжительность: 20:10

Оксана Михайловна Драпкина, исполнительный директор Интернет Сессии, секретарь межведомственного совета по терапии РАМН: – Я с большим удовольствием передаю слово профессору Глезер Марии Генриховне. «Рациональные комбинации антигипертензивных препаратов»

Глезер Мария Генриховна, доктор медицинских наук:

– Глубокоуважаемые коллеги. Артериальная гипертония на сегодняшний день является фактором риска № 1. В 2010-м году она признана Всемирной организацией здравоохранения убийцей № 1. Именно повышенное артериальное давление определяет больше 50% всех случаев ишемической болезни сердца, инсультов.

Какие есть классы лекарственных препаратов для длительного лечения артериальной гипертонии. 8 классов. Но мы должны, в первую очередь, использовать первые 5 классов:

  • диуретики;
  • бета-адреноблокаторы;
  • ингибиторы АПФ;
  • сартаны;
  • блокаторы кальциевых каналов.

Сами по себе или в комбинации это препараты для того, чтобы снизить риск осложнений.

Для этой первой пятерки препаратов есть достаточная доказательная база. Эти классы препаратов могут снижать сердечно-сосудистую заболеваемость и смерть.

Какие основные патофизиологические механизмы участвуют в повышении давления.

Это активация ренин-ангиотензиновой системы. Активация симпатической нервной системы. Увеличение объемов циркулирующей крови (изменения водно-электролитного баланса).

В конечном итоге, эти системы приведут к изменению внутриклеточного транспорта кальция. Те препараты, которые у нас есть, влияют на разные звенья патогенеза.

Бета-блокаторы, симпатолитики, агонисты имидазолиновых рецепторов – на повышенную активность симпатической нервной системы. Диуретики – на увеличенный объем циркулирующей крови, нарушения липидного обмена. Антагонисты кальция – на изменение внутриклеточного транспорта кальция. 3 группы лекарственных препаратов (ингибиторы, сартаны и прямые ингибиторы ренина) – на активированную ринин-ангиотензиновую систему.

Мы хорошо знаем из клинической практики, что все больные с артериальной гипертонией разные. Вклад каждого патогенетического механизма у разных людей может быть разным. У кого-то превалирует увеличение объема циркулирующей крови. У кого-то преимущественно увеличена активность ренин-ангиотензиновой системы. У кого-то (особенно у лиц молодого возраста) идет увеличение активности симпатической нервной системы.

Ясно, что одним классом лекарственных препаратов решить проблему чаще всего невозможно.

Анализировалось больше 2.000 женщин в Российской Федерации. Там, где была контролируемая гипертония, чаще использовали 2-хкомпонентное, 3-хкомпонентное и более количество препаратов для лечения повышенного артериального давления.

Там, где контроля не было (таких, было на самом деле большинство), либо совсем эти больные не лечились, либо была использована монотерапия. Это еще одно доказательство того, что нужно комбинировать разные классы лекарственных препаратов для того, чтобы достичь целевых значений артериального давления.

Категории пациентов, у которых, скорее всего, потребуется комбинированная терапия:

  • лица, которые имеют значительное повышение артериального давления (выше 160/100 мм рт. ст.);
  • пациенты с сахарным диабетом (СД);
  • люди, имеющие те или иные поражения органов систем. Например, поражение почек;
  • гипертрофию левого желудочка (ГЛЖ);
  • люди курящие, имеющие ожирение, нарушение дыхания во сне.

Комбинированная терапия является залогом успеха в достижении цели (исходя из тех патогенетических механизмов, о которых я уже говорила, и тех осложнений, которые часто встречаются у пациентов).

Что мы называем целью. Наиболее доказано на сегодняшний день, что цель – это достижение целевых значений артериального давления.

В сентябре 2010-го года произошли некоторые изменения в целевых значениях. Сейчас вне зависимости от степени риска стараются придерживаться давления менее 140 и 130. До 140 мм рт. ст. по систолическому и 90 – 80 мм рт. ст. по диастолическому.

Ни в одном крупном исследовании (наверное, так они были построены) не было доказано, что снижение менее 130-ти и 80-ти мм рт. ст. дает дополнительное снижение заболеваемости и смертности. В то же время снижение от 130-ти – это очень сложный момент, требующий очень больших усилий и финансовых затрат.

У лиц старше 80-ти лет на основании данных исследования HYVET установлено по целевым значениям по систолическому давлению менее 150 мм рт. ст. Низкие цифры остаются при значительной протеинурии.

Мета-анализ 147-ми исследований у пожилых людей 60-ти – 69-ти лет показал, что если один лекарственный препарат стандартной дозы снижает риск ишемической болезни сердца на 25%, а инсульта на 35%, то комбинация трех препаратов в половинных дозировках снижает практически вдвое больше риск развития и ишемической болезни сердца, и инсульта.

Очень интересный анализ опубликован в 2009-м году. Было показано, что комбинация 2-х препаратов в 5 раз более эффективна в снижении систолического артериального давления (САД), чем удвоение дозы любого класса лекарственных препаратов. Будь-то бета-блокаторы, диуретики, ингибиторы, антагонисты кальция. Это доказательство того, что именно комбинированная терапия позволяет достичь желаемых значений.

Кроме того, комбинированная терапия несомненно может привести к более быстрому, более выраженному снижению артериального давления.

В исследовании “VALUE” было четко показано: если в течение первого месяца от начала лечения давление снижается больше чем на 10 мм рт. ст., то количество смертельных/несмертельных сердечно-сосудистых событий, инсультов и смерти от всех причин становится достоверно меньше, чем у тех людей, у которых снижение в течение первого месяца достигнуто не было.

Вторая точка, на которую следует обратить внимание: следует все-таки стремиться в течение 6-ти месяцев достичь целевых цифр. Это меньше 140 мм рт. ст. Тогда все исходы, включая и смертельные события, и инфаркты, и инсульты, и смерти от всех причин, и госпитализация будут достоверно ниже.

На мой взгляд, как должен идти процесс принятия решения при лечении пациентов с артериальной гипертонией.

Конечно. Мы можем начинать с монотерапии. Это обеспечивает безопасность лечения наших больных. Если вы видите впервые человека, вы не знаете, какая будет реакция на назначение антигипертензивной терапии, можно начать с монотерапии.

Но дальше не нужно идти по этому порочному кругу: достигли максимального увеличения дозы, убедились, что неэффективно, сменили препарат и так далее. Больные прекращают это лечение, они уходят от врача.

Правильный процесс принятия решения: попробовали монотерапию. Поняли, что она достаточно эффективна и безопасна, перешли на комбинированную терапию. Идем дальше по пути увеличения доз из числа комбинированных препаратов. Это я такой принцип проповедую.

Плюс один: пришел больной – недостаточно эффективное лечение – добавляется следующий класс лекарственных препаратов. Еще что-то вас не устраивает – добавляется следующий класс. Тогда вы скорее достигните успеха.

Когда идет речь о комбинированной терапии, всегда говорят: «Это полипрагмазия, это плохо для больных и так далее». Правильно, потому что комбинированная терапия, несомненно, должна быть рациональной.

Что такое рациональная терапия. Это когда увеличивается эффективность лечения, при этом снижается частота побочных эффектов.

За счет чего может идти увеличение эффективности. Мы используем разные классы препаратов, влияем на разные звенья патогенеза заболевания и устраняем активации контррегуляторных систем. Если вы используете препараты в меньших дозировках, то дозозависимые побочные эффекты, конечно, могут снижаться.

Читайте также:
Список лучших препаратов от геморроя: 36 препаратов 12 групп

Могут устраняться побочные эффекты одного из компонентов за счет применения другого компонента.

Рекомендуемые комбинации лекарственных средств при АГ.

Диуретики плюс ингибиторы или сартаны. Когда лучше использовать: там, где высокий риск сердечной недостаточности.

Бета-блокаторы и дигидропиридиновые антагонисты кальция. Когда лучше использовать: при ИБС.

Метаболически нейтральный класс препаратов, ингибиторы сартана, антагонисты кальция. У лиц с высоким метаболическим риском.

На сегодняшний день, наверное, так можно себе представить рациональные комбинации. Это диуретик плюс что-нибудь. Что-нибудь – это ингибиторы либо сартаны.

Другой тип комбинации. Антагонисты кальция плюс ингибитор АПФ либо антагонисты кальция плюс сартаны. Дигидропиридиновые антагонисты кальция используются с бета-блокаторами у больных с ИБС.

В настоящее время комбинация «диуретики плюс антагонисты кальция» считается нерациональной, потому что эта комбинация увеличивает риск развития инфаркта миокарда почти вдвое. Диуретики плюс бета-блокаторы оказывали в этом случае лучший эффект.

Окончательная картина выглядит так: 1) антагонисты кальция плюс ингибиторы или сартаны и 2) диуретики, ингибиторы и сартаны.

На слайде показаны рекомендуемые комбинации антигипертензивных препаратов в виде трапеции.

Такая трапеция на сегодняшний день считается наиболее рациональной.

Я позволила себе немного видоизменить картинку, которая приведена в Европейских рекомендациях. Нарисовала треугольник. Вверху поставила группу препаратов, ингибирующих активность ренин-ангиотензиновой системы (РАС) плюс диуретики либо плюс антагонисты кальция. Либо втроем вместе в центре класса. Будет эффективное лечение.

Каковы обоснования для того, чтобы говорить, что комбинация из диуретиков, ингибиторов или сартанов – это эффективная и рациональная комбинация. Известно, что диуретики, ингибиторы (сартаны) являются мощными гипотензивными препаратами с выраженными органопротективными свойствами, способными снижать частоту заболеваемости и смертности при артериальной гипертонии (АГ).

Усиление гипотензивного действия обусловлено тем, что создаются условия для наиболее выраженного действия обоих компонентов. Устраняется активация контррегуляторных механизмов: диуретики снижают уровень натрия, тем самым стимулируют выработку ренина. Это приводит к более выраженному антигипертензивному действию препаратов, ингибирующих активность применения ангиотензиновой системы.

В то же время ингибиторы или сартаны , уменьшая выработку альдостерона, уменьшают выведение калия из организма, которое всегда не хорошо при назначении диуретических препаратов. Кроме того, ингибиторы и сартаны благотворно влияют на пуриновый обмен, уменьшают выраженность гиперурикемии.

Комбинация с диуретиками позволяет на 4 недели раньше достичь одинакового снижения артериального давления по сравнению с монотерапией каким-либо из препаратов. Это приводит к тому, что можно достичь лучших результатов лечения.

Ингибиторы АПФ (в общем-то, наверное, и сартаны тоже самое) – это препараты с выраженными органопротензивными свойствами. Они влияют на ремоделирование сосудов, уменьшая или нормализуя соотношение между просветом сосудов и комплексом интима-медиа. Это очень важно для стойкого поддержания артериального давления на нормальных цифрах и отсутствия кризов. Данные приведены по одному из ингибиторов АПФ длительного действия – препарату «Лизиноприл» (“Lisinopril”). В нашей стране часто используется в виде препарата «Диротон» (“Diroton”). Нормализация соотношения сосудов при артериальной гипертонии.

Улучшаются показатели, связанные с функцией сердца. В частности, улучшение диастолической функции сердца. Соотношения пика Е к пику А возвращается практически к нормальной величине. Улучшается время изоволюмической релаксации, диаметр кардиомиоцитов снижается. Очень важно – уменьшается фиброз миокарда у больных с артериальной гипертонией. Это один из первых шагов для развития особой формы сердечной недостаточности. Сердечной недостаточности, которая вызывается при гипертонии с сохраненной фракцией выброса.

Ингибиторы АПФ, как известно, действуют очень хорошо при ожирении, потому что при ожирении активность ренин-ангиотензиновой системы повышена. Каждая жировая клеточка вырабатывает ангиотензиновый ген в количестве, равном 70-ти печеночных клеток.

Одно из первых исследований, которое было проведено, продемонстрировало, что «Лизиноприл» эффективен примерно у 60-ти пациентов. «Гидрохлортиазид» (“Hydrochlorothiazide”) (ГТХ) имеет меньшую эффективность. Самое главное, что этот эффект выявляется при дозах «Лизиноприла» 10 мг, а «Гидрохлортиазида» – 50 мг. Побочные эффекты «Гидрохлортиазида» могут быть уже достаточно выраженными.

В России было проведено очень интересное исследование – исследование “Desire”. В этом исследовании было показано, что применение «Лизиноприла» может нормализовывать неправильный суточный профиль артериального давления. В частности, «Лизиноприл» у женщин вдвое снижал тип night-picker тогда, когда в ночные часы идет резкое повышение артериального давления.

Еще одно достижение, которое было показано в этом исследовании. Применение препарата в вечерние часы позволяет в большей степени нормализовать артериальное давление и уменьшить нарушенный профиль. Это важно, потому что у night-picker выше частота инсультов, неблагоприятных событий и так далее.

Сочетание с диуретиками. Диуретики – один из самых важных классов препаратов для лечения артериальной гипертонии. Возвращаясь к исследованию «Афина», хочу сказать, что разница в назначении препаратов там, где было неэффективно: реже использовали диуретики. Все остальные классы использовались примерно одинаково. Если диуретики не назначаются, то даже трудно говорить о том, что что-то эффективно или неэффективно.

Два исследования “UKPDS” и “LIFE”. В исследовании “UKPDS” целевые цифры давления были 160/90 мм рт. ст. Уже на диуретиках было 60% больных. В исследовании “LIFE”, где целевые цифры были 140/90 мм рт. ст. 90% больных нуждались в диуретических препаратах.

В нашей стране использование диуретиков составляет где-то около 30%. Это недостаточное назначение. По данным исследования “LIFE” люди, которые получали диуретические препараты, имели риск различных неблагоприятных событий ниже на 30-40% (сердечно-сосудистая смерть, инфаркт, инсульт), общую смертность ниже на 45%. Это очень важный класс препаратов, который должен быть использован в комбинированной терапии.

Еще раз повторю. Мы можем говорить о том, что гипертония резистентна к лечению, если на комбинации из трех антигипертензивных препаратов, назначенных в адекватных дозировках, нет снижения давления, но один из этих препаратов является диуретиком. Таким образом, это очень важный путь к достижению целевых значений артериального давления.

Использование готовых комбинированных форм – это более легкий путь к успеху в лечении пациентов с артериальной гипертонией.

Там, где была контролируемая гипертония, в большем проценте случаев использовали готовые комбинированные лекарственные формы, чем в группах, где не было достаточного эффекта.

Я вам хочу показать еще одно исследование. Там, где использовали комбинацию «Лизиноприла» с «Гидрохлортиазидом» (в нашей стране препарат «Ко-Диротон» (“Co-Diroton”), приверженность больных к лечению была выше, чем когда «Лизиноприл» и «Гидрохлотиазид» использовали в 2-х разных таблеточках.

Создание готовых лекарственных форм идет по пути рациональных комбинаций, то есть диуретик плюс ингибитор АПФ, либо диуретик плюс сартан. Либо комбинация, основанная на антагонистах кальция, к которым добавляются ингибиторы, сартаны или бета-блокаторы при лечении больных с ишемической болезнью сердца.

Сейчас вышел препарат, который содержит комбинацию из 3-х групп. Это «Амлодипин» (“Amlodipine”) плюс «Валсартан» (“Valsartan”) плюс «Гидрохлортиазид» (“Hydrochlorothiazide”). Это правильное направление: когда вы подобрали некие дозировки, тогда уже можно использовать готовые комбинированные формы.

В двух словах по поводу комбинации антагонистов кальция с ингибиторами или сартанами. Антагонисты кальция хорошо снижают риск инсульта, ингибиторы хорошо снижают риск инфаркта миокарда. Это обеспечивает снижение риска главных сердечно-сосудистых событий.

Преимущества и недостатки моно- и комбинированной терапии артериальной гипертонии.

Конечно, если вы используете комбинированную терапию, это всегда более высокая частота положительного ответа. Это очень высокая возможность титрования доз, потому что из одной упаковки можно взять четверть таблетки, из другой полную таблетку и так далее. Ниже частота побочных эффектов, если мы используем рациональные комбинации.

Но возникает сложность для приема. Больным с гипертоний все, что сложно, то они не будут использовать. Как только были подобраны необходимые дозировки, нужно переходить на фиксированные комбинации, что имеет преимущество абсолютно по всем позициям.

Заканчивая, я хочу сказать, что такое рациональная комбинированная антигипертензивная терапия. Это воздействие на разные звенья патогенеза гипертонии и устранения активации контррегуляторных механизмов. Исходя из этого – увеличение эффективности лечения. Когда эффективно – люди будут больше привержены (идет увеличение приверженности).

Хорошая комбинация – это уменьшение частоты побочных эффектов – значит, увеличение приверженности. Увеличение приверженности – это увеличение эффективности лечения.

Рассмотрим вторую часть этого круга. Увеличение эффективности, увеличение приверженности – это уменьшение стоимости. Любое изменение терапии влечет за собой, конечно, повышение стоимости лечения. А когда это и не так дорого, то люди будут более привержены. Будут лучше исполнять назначение врача. Об этом всегда следует думать.

Благодарю вас за внимание.

Оксана Драпкина: Спасибо большое, Мария Генриховна.

Рейтинг
( Пока оценок нет )
Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
Добавить комментарий

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: